Lactonas sesquiterpénicas como potenciales antichagásicos: búsqueda racional de derivados bioactivos

TONINO ADESSI; MARÍA F. HELLRIEGEL; NICOTRA VIVIANA; CINTHIA STEMPIN; MÓNICA GARCÍA; GARCÍA, MANUELA E.

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Chagas-Mazza, catalogada por la Organización Mundial de la Salud como desatendida u olvidada, es una infección parasitaria causada por el parásito Trypanosoma cruzi. Esta enfermedad representa un grave problema para la salud pública en América Latina y un problema sanitario prioritario en Argentina, por la falta de una vacuna, de tratamientos seguros y eficaces, y por la presencia persistente del vector. Así, la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento es una prioridad sanitaria en nuestra región1. En este contexto, las lactonas sesquiterpénicas (LSs) emergen como compuestos prometedores para desarrollar nuevos agentes tripanocidas más potentes, selectivos y menos tóxicos2. El objetivo de este trabajo es presentar los hallazgos de un estudio integral y multidisciplinario dirigido a la obtención de metabolitos de origen natural y derivados antichagásicos a partir de la especie vegetal Ambrosia tenuifolia3. Siguiendo una aproximación de fraccionamiento y cribado biodirigido se planteó la racionalización de un diseño experimental para la obtención de productos naturales bioactivos derivados de A. tenuifolia. Luego de realizar un aislamiento fitoquímico tradicional, diversificación de extractos y modificación química de LSs (mediante oxidaciones, adiciones de Michael y formación de híbridos moleculares4), se obtuvieron diferentes familias de LSs y se evaluó su actividad tripanocida frente al parásito T. cruzi (cepa Tulahuen) en sus diferentes estadios (epi, tripo y amastigotes). Experimentalmente, se realizó un screening de bioactividad en epimastigotes y, posteriormente, los compuestos más activos se evaluaron en tripomastigotes. Se observó que algunas LSs presentaron actividad comparable a benznidazol e incluso superior, en el rango de concentraciones de 5-100 µM. Para aquellas LSs más activas, se diseñó un experimento para evaluar su actividad en amastigotes obtenidos en cultivos de macrófagos primarios derivados de médula ósea de ratón. En todas las instancias del cribado, se evaluó comparativamente la actividad de los compuestos con benznidazol (fármaco de referencia). Los resultados obtenidos permitieron identificar motivos estructurales fundamentales para el diseño racional de nuevas LSs antichagásicas y, además, permitieron poner a punto una metodología de análisis y cribado de familias de LSs anti-T.cruzi.