EL ESTRÉS CONVULSIVO MODIFICA LA EXPRESION DE LOS CITROCROMOS (CYPs) Y TRANSPORTADOERES ABC (ABCt) HEPATICOS. IMPLICACIONES EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACOGENÓMICA DE LAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS.

TABORDA GÓMEZ, CLAUDIA; FERNÁNDEZ, FLORENCIA; MOSCOVICZ, FRANCO; BORDA, NATALIA; LAZAROWSKI, ALBERTO; AUZMENDI, JERÓNIMO

Cartagena de Indias

Congreso; V Congreso de la Sociedad Latinoamerican de Farmacogenomica y Medicina Personalizada; 2023

SOLFAGEM

Las epilepsias farmacorresitentes se caracterizan por presentar crisis aun cuando seadmiistran las DAEs adecuadas para el tipo de epilepsia. En un trabajo recientemostramos que sobre 21000 dosajes de DAEs plasmática, aproximadamente el 70% delos mismo se encontraban por debajo del umbral terapeutico. Trabajos experimentalesmostraron que injurias al sistema nervioso central produce un cuadro inflamatoriosistemico. Por otra parte, la hipoxia y la inflamación modifican los niveles de CYPs yABCt hepáticos. Dado que las crisis convulsivas producen un cuadrohipóxico/inflamatorio sistémico hipotetizamos que tanto la expresión de los CYPs comoABCt varian como consecuencia de las crisis. Empleando bases de datos (UniProt,PDB, Ensembl, CDD y RGD) analizamos la correspondencia entre citocromos humano-rata por homología de secuencia y conservación de dominios funcionales.Posteriormente empleamos el modelo de Status Epilepticus (SE) inducido porpilocarpina (30mg/kg) y extrajimos el RNA de hígado para evaluar la expresión de CYPs(2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) y de los ABCt (B1b y G2) por RT-PCR. Además, evaluamos elconsumo de fenitoína empleando hepatocitos en cultivos primarios obtenidos de losmismos animales. La identidad de las secuencias humano-rata estuvieron entre 78.89-84.51% y coberturas entre 50-60%. A pesar de esto, los dominios funcionales resultaronconservados. La inducción del SE tuvo una eficiencia del 81.1%, duración media de127±48 min y mortalidad de 9.51%. La evaluación de la expresión de CYPs mostró unatendencia a la disminución que resultó significativa para los CYP 2C9 (p=0.0029) y 3A4(p=0.0212), mientras que la expresión de los ABCt resultó incrementadasignificativamente (p=0.0110) como consecuencia del SE. De forma consistente elconsumo de fenitoina se vio disminuido 3-5% post-SE. Nuestros resultados muestranque el SE induce una variación de la expresión de los CYPs y ABCt similar a lasdescriptas para cuadros inflamatorios/hipóxicos, favoreciendo la eliminacion de lasDAEs. Esta eliminacion inducida por el estrés convulsivo en combinación con elgenotipo de metabolizadores rápidos podria ser responsable de la disminución del nivelplasmático de las DAEs.