CRISIS EPILÉPTICAS INDUCEN HIPOXIA SISTÉMICA MODIFICANDO LA EXPRESIÓN DE LOS BLANCOS MOLECULARES DE CANNABIDIOL (CBD). IMPLICACIONES EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE CBD EN EL CONTROL DE LAS CRISIS FARMACORRESISTENTES.

TABORDA GÓMEZ, CLAUDIA; FERNÁNDEZ, FLORENCIA; MOSCOVICZ, FRANCO; BORDA, NATALIA; LAZAROWSKI, ALBERTO; AUZMENDI, JERÓNIMO

Buenos Aires

Congreso; Congreso Anual de la liga Argentian Contra la Epilepsia; 2023

Liga Argentina Conta la Epilepsia

Cannabidiol (CBD) es empleado como adyuvante en el tratamiento para el control de lacrisis epilépticas farmacorresistentes, incrementando la concentración plasmática de lasdrogas antiepilépticas (DAEs) presumiblemente por bloqueo de su metabolización. Sinembargo, DAEs sin metabolización hepática también se incrementan. En trabajosprevios demostramos que CBD bloquea ABCt. Por otra parte, la hipoxia y la inflamaciónmodifican los niveles de CYPs y ABCt hepáticos. Dado que las crisis convulsivasproducen un cuadro hipóxico/inflamatorio sistémico hipotetizamos que los blancos sobrelos que presumiblemente actúa CBD se modifican como consecuencia de las crisis.Empleando bases de datos analizamos la correspondencia entre citocromos humano-rata por homología de secuencia y conservación de dominios funcionales. Empleando elmodelo de Status Epilepticus (SE) inducido por pilocarpina, analizamos parametrossanguineos para evaluar la hipoxia sistémica, extrajimos el mRNA de hígado paraevaluar expresión de CYPs (2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) y de los ABCt (B1a y G2) por RT-PCR, aislamos hepatocitos para evaluar el consumo de fenitoína y evaluamos actividadesplénica. El análisis bioinfarmático sugirió conservación de dominios funcionales entrelos citocromos de rata y humanos (E=0, Identidad=78.89-84.51%, coberturas=35-80%).La inducción del SE tuvo una eficiencia del 81.1%, duración media=127±48min ymortalidad=9.51%. Confirmamos hipoxia sistémica por disminución de hematocritro(p=0.04) y reticulocitosis (p=0.0043). La expresión de CYPs disminuyó para CYP 2C9(p=0.0029) y 3A4 (p=0.0212), mientras que se incrementó la expresión de los ABCt(p=0.0110) como consecuencia del SE. Consistentemente el consumo de fenitoinadisminuyó 3-5% luego sel SE. Nuestros resultados muestran que el SE induce hipoxiasistémica que conlleva a la activación esplénica y variación de la expresión de los CYPsy ABCt hepáticos, sugiriendo que CBD podría incrementar la concentración plasmáticade las DAEs, en particular las que no poseen metabolismo hepático, por bloqueo de losABCt.