Sulfato de salbutamol: caracterización y propiedades del racemato y de los enantiómeros puros

PALACIO MARCELA; PALACIOS, SARA; DURANTINI EDGARDO; CUFIINI SILVIA

Mar de Plata, Argentina.

Simposio; XV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2005

Sociedad Argentina de Quimica Orgánica

Los compuestos opticamente activos están presentes en nuestra vida diaria, formando parte de los constituyentes de muchas sustancias de la industria farmacéutica como antibióticos, vitaminas; de la industria alimentaria como olores y sabores; de la industria agroquímica como herbicidas y pesticidas. En general, ambos enantiómeros de las drogas quirales con uso farmacéutico, poseen diferentes propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas, toxicidad, etc; y los organismos reguladores recomiendan la administración de la droga enantiomericamente pura1. Dentro de las drogas empleadas con usos farmacéuticos, se encuentra (±)-Salbutamol también conocido como Albuterol (a-[[(1,1-dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-bencenodimetanol) que es una droga agonista adrenérgica b2- selectivo y es uno de los únicos medicamentos que tiene eficacia directa en un acceso agudo y grave de asma. El responsable de la actividad antiasmática es el isómero R (cuatro veces más activo que el racemato)2. Debido a que Salbutamol es una droga importante en el tratamiento del asma, y que en 1999 ha sido aprobado por FDA3 como droga quiral, resultó de interés el desarrollo de una metodología para la obtención de R-Salbutamol que pueda ser llevada a escala industrial.La elección del método de obtención de compuestos ópticamente puros depende de la naturaleza del compuesto en cuestión, así como también de fijar los objetivos de pureza enantiomérica, cantidades a producir y factibilidad económica. Generalmente, estas condiciones se alcanzan a través de metodologías químicamente sencillas. La resolución de racematos, es la separación de los enantiómeros partiendo de la mezcla racémica. Los métodos empleados para la resolución de racematos están directamente relacionados con la característica cristalina del mismo4. La resolución por cristalización requiere que el racemato sea conglomerado4 cuya ocurrencia es solamente 10% de todos los racematos. El principal interés en la resolución por cristalización de conglomerados es que el racemato se resuelve espontáneamente y esta característica hace que sea el método más simple y eficiente para la separación de los enantiómeros de una mezcla racémica. Teniendo en cuenta estas ventajas es deseable contar con racematos que sean del tipo conglomerado. En este contexto entonces, el primer paso fue determinar si Salbutamol o alguno de sus derivados (como sulfato, clorhidrato, etc) forma conglomerado. Para realizar cualquier prueba de identificación de conglomerados es necesario disponer al menos de uno de los dos enantiómeros en forma pura. A pesar de que Salbutamol es una droga con muchos años de uso no existe en el mercado como droga enantiomericamente pura. Por lo tanto, en primera instancia fué necesario encontrar una vía para obtener alguno de los dos isómeros puros. En bibliografía existen dos formas de obtener R-Salbutamol: la primera vía es a través de la síntesis asimétrica propiamente dicha5 y la segunda a través de la resolución diastereomérica en un paso temprano de la síntesis o de derivados del Salbutamol (acetónidos, derivados -o-metilados y –o-bencilado)6. Se intentó la resolución por formación de sales diatereoméricas de (±)-Salbutamol con varios agentes de resolución seleccionados. Se encontró que (±)-Salbutamol se resuelve empleando ác. di-p-toluoil-D-tartárico (DTTA) como agente de resolución7, y luego a través de un paso de hidrólisis se obtiene sulfato de R-Salbutamol (RSS) en 99,0% de exceso enantiomérico y 90 % de rendimiento final. Sulfato de R-salbutamol (RSS) Diagrama de fase binario de Sulfato de Salbutamol Una vez obtenido un isómero puro, se determinaron las composiciones eutécticas y se intentó resolver espontáneamente (±)-Salbutamol y derivados como sulfato y clorhidrato de Salbutamol ya que es posible encontrar conglomerados de derivados de compuestos racémicos. De las pruebas realizadas, se encontró que solamente Sulfato de salbutamol presenta comportamiento de conglomerado. A pesar de ser Salbutamol una droga muy conocida y estudiada, no hay ningún reporte de que Sulfato de salbutamol sea conglomerado. Y por esta razón, se decidió caracterizar Sulfato de salbutamol examinando algunas propiedades fisicoquimicas y características espectroscópicas, tanto del racemato, del enantiómero puro y de mezclas intermedias. Se encontró que el comportamiento de solubilidad corresponde al de un conglomerado (Figura 1). Se realizaron los espectros IR y DRX-P a fin de confirmar este resultado, y se encontró que los espectros no son superponibles (para conglomerados los espectros de los enantiomeros y el racemato deberían tener el mismo perfil). Este tipo de situación, no informado en bibliografía nos llevó a suponer la existencia de alguna anomalía cristalina en el racemato o en el isómero puro. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica. Como el principal interés recae en el isómero puro, se investigaron varias condiciones de cristalización de RSS variando temperatura y solvente. De los ensayos realizados, se descubrieron dos formas sólidas para RSS, las cuales fueron designadas como RSS I y RSS II. La determinación de la presencia de polimorfismo en una droga que es empleada como principio activo en formulaciones farmacéuticas sólidas es muy importante debido a que las diferentes formas cristalinas tienen propiedades distintas tales como solubilidad, características ópticas, velocidad de disolución, biodisponibilidad8, etc, y la fase cristalina en la que se encuentra el principio activo determina las propiedades del producto final9. Ambas formas sólidas de RSS fueron estudiadas para determinar si estas formas corresponden a solvatos, hidratos o polimorfos. El análisis se realizó inspeccionando su morfología, con técnicas espectroscópicas como FT-IR, RMN1H, RMN13C en estado sólido, DRX-P y Calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se encontró que las dos fases sólidas corresponden a dos formas polimórficas y se determinó la estructura cristalina de la fase sólida más estable (RSS I) a través de DRX-P de alta resolución empleando radiación de Sincrotron (Laboratorio Nacional de Luz de Sincrotron, Brookhaven, EEUU). La estructura de RSS I corresponde al grupo espacial C2 y se caracteriza por la presencia de dos moléculas no equivalentes con marcadas diferencias conformacionales. Estos resultados fueron confirmados empleando RMN 13C en estado sólido. Según el comportamiento de conglomerados, los espectros de DRX-P e IR del racemato y del enantiómero puro deberían ser idénticos. En el caso de sulfato de (±)-Salbutamol, los espectros de DRX-P e IR de la forma RSS I y RSS II no son iguales a los correspondientes del racemato. Por lo tanto fue necesario analizar la estructura cristalina del racemato, el cual presenta cristales homoquirales pero con un error del 25% de forma tal que por ejemplo el cristal R es 75% R y 25 % S. El comportamiento de conglomerado está descripto para cristales que son 100% un solo isómero. De acuerdo a nuestros resultados estamos en condiciones de postular que sustancias que no son perfectamente conglomerados (quasi-conglomerados), también pueden resolverse por cristalización preferencial. Habiendo encontrado y demostrado que Sulfato de salbutamol es quasi-conglomerado capaz de resolverse como conglomerado, se decidió desarrollar un proceso productivo para la obtención de RSS a travéz de Cristalización Preferencial. Se determinó la extensión de los parámetros que gobiernan el proceso de cristalización como el solvente óptimo, el grado de sobresaturación, el enriquecimiento óptico inicial (relación S/R de partida), pureza máxima de los cristales obtenidos, el tiempo óptimo de cristalización (tiempo en que los cristales alcanzan la riqueza máxima), las rpm óptimas, cantidad y forma de la siembra (inducción de la cristalización del isómero deseado) y se encontraron las condiciones adecuadas para la resolución. Se analizaron varios procesos productivos para la obtención de RSS a través de Cristalización Preferencial y se seleccionó el proceso más conveniente. El proceso productivo seleccionado fue escalado a nivel de planta piloto donde se volvieron a ajustar todas sus variables (concentración de trabajo, tiempo, rendimientos, solventes, temperaturas, etc,) para alcanzar valores óptimos de producción. Además, la planta piloto fue diseñada y construida para que funcione bajo normas BPFyC, lo que implica que el funcionamiento total de la misma fué descripta en una fórmula maestra (protocolos que describen todas las actividades que se desarrollan en la planta piloto). Finalmente se realizaron 10 procesos productivos y se obtuvo RSS con 99% ee y pureza química de 99,5% la cual se encuentra en el rango aceptado por los organismos reguladores como US Pharmacopoeia y Bristish Pharmacopoeia (entre 98,5-101%). El RSS fue transferido a un laboratorio farmacéutico quien desarrolló una formulación para el mismo. El producto en su formulación final fue aprobado por el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) para su comercialización. Conclusiones: 1. Se encontró que sulfato de (±)-Salbutamol desde el punto de vista cristalino es un quasi-conglomerado, sin embargo se resuelve espontáneamente como conglomerado. Este comportamiento fue caracterizado por DSC, FT-IR, DRX-P, comportamiento de solubilidad, etc. 2.Se encontraron dos formas polimórficas de RSS y se determinó la estructura de la fase sólida más estable, RSS I. 3. Se desarrolló, diseñó y escaló un proceso productivo para la obtención de RSS con la pureza química y enantiomérica adecuada para la producción de una formulación farmaceutica.