Estudios clínicos y moleculares orientados a la prevención de osteoporosis secundaria en pacientes con hiperplasia adrenal congénita bajo tratamiento corticoterápico

MARTÍN, S., MUÑOZ L., PÉREZ A., SOBRERO G., PICOTTO G., OCHETTI M., CARPENTIERI A., SILVANO L., DÍAZ DE BARBOZA G., SIGNORINO M., RUPÉREZ C., BERTOLOTTO P., TOLOSA DE TALAMONI N.,

Cordoba

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad de Endocrinología de Córdoba; 2008

SEMCO

Los pacientes tratados crónicamente con glucocorticoides (GC) presentan alto riesgo de desarrollar alteraciones del metabolismo mineral óseo. La hiperplasia adrenal congénita (HAC) requiere terapia de reemplazo con GC a fin de reducir el exceso de andrógenos adrenales para evitar los efectos adversos del hiperandrogenismo. Si bien las dosis utilizadas son consideradas fisiológicas, la conducción del tratamiento en estos pacientes continúa siendo un desafío para la obtención de una masa ósea óptima y una talla adulta acorde al potencial genético. Han sido descriptas asociaciones entre polimorfismos de genes relacionados al metabolismo mineral óseo y la respuesta a los GC, siendo poco conocida la influencia de los mismos en el comportamiento clínico terapéutico de pacientes con HAC. OBJETIVOS: -Determinar parámetros clínicos y bioquímicos indicadores de los resultados de la terapia con GC y mineralocorticoides en pacientes HAC con diferentes formas clínicas. -Analizar las frecuencias de los polimorfismos del gen del receptor de vitamina D (VDR) y del receptor de estrógenos (ER) en pacientes con HAC comparados con un grupo control de individuos normales de la misma edad y sexo. SUJETOS Y MÉTODOS: Se estudiaron 26 pacientes con diagnóstico clínico y bioquímico de HAC por deficiencia de 21-OHD clásica (edad 2- 23.8 años), tratados con GC y mineralocorticoides en las formas con pérdida salina (ps). Los mismos fueron analizados según presentaran un adecuado control clínico auxológico y bioquímico en base a los niveles de 17-OHP y de otros andrógenos adrenales en dos grupos: Grupo 1 considerado de buen control con niveles de 17-OHP < a 10 ng/ml y Grupo 2 con 17-OHP > a 10 ng/ml. Se analizaron 27 controles normales de la misma edad y sexo. Se determinó: 17-OHP y delta-4 (DPC), DHEA-S, testosterona, osteocalcina y B-crosslaps (EQLIA), IGF1 y IGFBP3 (DSL). En todos ellos, se obtuvo sangre entera a partir de la cual se aisló ADN y mediante primers específicos y la técnica de RFLP se determinaron los diferentes genotipos. Se utilizaron Bsm I y Fok I como restrictasas del gen de VDR, Pvu II para el gen de ER. La distribución de las frecuencias se analizó con el test del Chi cuadrado, prueba de Wilcoxon o Mann-Whitney y Prueba de Kruskal Wallis. El Protocolo fue aprobado por el Comité de Bioética del adulto y el niño del Polo Hospitalario de Córdoba y UNC. RESULTADOS: La distribución de sexos y formas clínicas dentro del grupo HAC fue similar entre los Grupos 1 y 2 (F 46%, M 54%; ps 71.4%, virilizante simple 28.6%, respectivamente). En la Tabla 1 se muestran las variables auxológicas y bioquímicas y en la Tabla 2 la frecuencia relativa (FR) de las variantes polimórficas de los genes analizados. Tabla 1 Tabla 2 Grupo 1 Grupo 2 Enzimas Genotipos Grupo 1 Grupo 2 Controles Variable n Media D.E n Media D.E FR FR FR Edad 13 10,19 4,57 13 12,95 7,34 Fok I FF 0,46 0,38 0,3 SDS Talla 13 -0,39 1,04 13 -0,9 1,97 Fok I ff 0,15 0,31 0,19 IMC 13 19,49 3,96 13 23,75 5,81 Fok I Ff 0,38 0,31 0,52 17-0HP ng/ml 13 3,25 2,83 13 53,81 60,52 delta4 ng/ml 13 0,57 0,57 13 4,13 4,43 Bsm I BB 0,15 0,23 0,16 DHEA-S ug/dl 13 15,62 24,1 13 73,41 87,13 Bsm I bb 0,46 0,23 0,32 Testosterona ng/dl 13 31,69 42,81 13 153,34 141,58 Bsm I Bb 0,38 0,54 0,52 SDS IGF1 13 0,66 0,6 13 0,95 0,83 IGFBP3 ng/ml 13 5099 1021 13 5685 378 Pvu II PP 0,15 0,31 0,27 Osteocal ng/ml 13 91,1 50,84 13 68,08 46,39 Pvu II pp 0,54 0,23 0,35 B-crossl ng/ml 13 3,2 5,09 13 1,4 0,75 Pvu II Pp 0,31 0,46 0,38 dosis GC mg/m2/d 13 17,1 13 18,76 No se observaron diferencias significativas en las frecuencias de las variantes genotípicas analizadas entre ambos grupos ni con los controles sanos. No se demostraron correlaciones significativas entre los diferentes genotipos y las variables analizadas, excepto en los niveles de B-crosslaps en los pacientes con formas heterocigotas de Fok I (Ff) los cuales mostraron diferencias significativas respecto a los homocigotas (ff) (p< 0.05). CONCLUSIONES: Si bien nuestra serie de pacientes con HAC clásica mostró una distribución de frecuencias de las distintas variantes polimórficas analizadas comparable a la población normal, las diferencias observadas entre los genotipos de Fok I y el marcador de resorción ósea conducirían a la necesidad de evaluar sus posibles implicancias con otros indicadores del turnover óseo y parámetros de DMO en un mayor número de pacientes, se debería además incluir otros genes relacionados con el metabolismo mineral óseo, como el receptor de GC.