Asociación de la densidad ósea con los polimorfismos de los genes de VDR E IGF-1 en pacientes con hiperplasia adrenal congénita tratados con glucocorticoides.

PÉREZ A. MARTÍN, S., MIRAS M., MUÑOZ L, DÍAZ DE BARBOZA G., SOBRERO G., PICOTTO G., OCHETTI M., CARPENTIERI A., SILVANO L., SIGNORINO M., RUPÉREZ C., BERTOLOTTO P., PELLIZAS C., MONTESINOS M., TOLOSA DE TALAMONI N.

cordoba

Congreso; Reunión Anual SEMCO; 2011

Los pacientes con Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) requieren terapia de reemplazo con glucocorticoides (GC) en forma prolongada con el objetivo de reducir el exceso de andrógenos adrenales y prevenir sus efectos adversos. El tratamiento crónico con GC puede afectar el desarrollo del esqueleto e inducir alteraciones  en el  metabolismo óseo, por lo que es necesario un cuidadoso monitoreo de la dosis para asegurar una masa ósea óptima y una talla adulta acorde al potencial genético. Diferentes polimorfismos genéticos tales como los del receptor de vitamina D (VDR), del factor de crecimiento simil a la insulina (IGF-I), entre otros, han sido postulados como marcadores genéticos de la densidad mineral ósea (DMO). Surge así el interés de estudiar las variantes polimórficas de estos genes candidatos asociados a variaciones en la DMO y en la homeostasis del hueso en los pacientes con HAC tratados con GC. Objetivos: Determinar parámetros clínicos y bioquímicos que permitan valorar la respuesta al tratamiento con GC y mineralocorticoides (MC) en pacientes con diferentes formas clínicas de HAC. Analizar las frecuencias polimórficas de los genes del VDR y del IGF-I en pacientes con HAC y establecer posibles asociaciones con marcadores del turnover óseo. Sujetos y Métodos: Se evaluaron  66 pacientes (23 mujeres, 19 varones; rango de edad 1.8 - 26.8 años) con la forma clásica de HAC por deficiencia de 21-hidroxilasa (21 OHD), tratados con GC y MC aquéllos que presentaban la forma “con pérdida salina”. En base a los niveles séricos de 17-OH progesterona (17-OHP), delta-4 androstenediona, deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y testosterona, los pacientes fueron clasificados de acuerdo a la presencia (Buen control: Bcl) o ausencia (Mal control: Mcl) de un adecuado control clínico auxológico y bioquímico. Se midió la densidad mineral ósea (DMO) de columna y cuerpo entero y se determinaron, además, marcadores bioquímicos del turnover óseo tales como osteocalcina y β-crosslaps. Para el estudio de los sitios polimórficos  de los genes de VDR (Fok I) y de IGF-I (microsatélites), se aisló ADN a partir de sangre entera y mediante la técnica de PCR se determinaron las variantes genotípicas tanto en pacientes con HAC como en controles normales de la misma edad y sexo. Se utilizaron test de Chi cuadrado, prueba de Wilcoxon o Mann-Whitney y prueba de Kruskal Wallis para los diferentes análisis estadísticos. Resultados: La distribución de sexos y de las diferentes formas clínicas de HAC fue similar entre los grupos Bcl y Mcl. No se observaron diferencias en la distribución de las frecuencias genotípicas del sitio polimórfico Fok I  entre los grupos estudiados y en comparación con los controles sanos. Los pacientes portadores del genotipo FF mostraron un z-score de DMO de columna significativamente inferior con respecto a las otras variantes polimórficas (genotipo FF: -1,41; Ff: 0,13; ff: -0,10; P< 0,05). Con respecto a los polimorfismos correspondientes al gen de IGF-I se observó diferencias en la distribución genotípica entre los controles sanos y el grupo Mcl. En este grupo de pacientes, el alelo 192 presentó una frecuencia significativamente menor  [genotipo 0/0 (ausencia de alelo 192): 39% Mcl vs 61% sanos; 0/192: 25% Mcl vs 75% sanos; 192/192: 16% Mcl vs 84% sanos;             P< 0,05]. Se observó, además, que los pacientes HAC portadores del genotipo 0/0 presentaban valores de β-crosslaps significativamente más altos (genotipo 0/0: 1,57 ng/mL; 0/192: 1,24 ng/mL; 192/192: 1,02 ng/mL; P< 0,05) y DMO más baja en relación con los otros genotipos (genotipo 0/0: 0,84 gr/cm2; 0/192: 1,10  gr/cm2; 192/192: 1,00 gr/cm2; P= 0,05). Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que los pacientes HAC carentes del alelo 192 presentan una inadecuada respuesta al tratamiento con GC y MC así como un turnover óseo alterado. Además, los pacientes portadores del genotipo FF presentan peor masa ósea.  En base a estos datos, podemos decir que la determinación de estos polimorfismos puede ser de mucha utilidad como predictores de baja masa ósea en los pacientes HAC.