Efecto de TNFalpha, IFN-gamma; y Glucocorticoides en el Establecimiento y Mantenimiento de la Tolerancia al Lipopolisacárido (LPS)

REARTE B; LABORDE E; LANDONI V.I; CHIARELLA P; FERNANDEZ G.C; ISTURIZ M.A

Mar del Plata Argentina

Congreso; Reunión Anual de la SAI/SAIC; 2007

Efecto de  TNFalpha, IFN-gamma; y Glucocorticoides en el Establecimiento y Mantenimiento de la Tolerancia al Lipopolisacárido (LPS) Rearte B, Laborde E, Landoni V.I, Chiarella P, Fernandez G.C, Isturiz M.A El fenómeno de tolerancia al LPS, es un evento relevante ya que podría ser uno de los mecanismos involucrados en la inmunosupresión observada en sepsis por bacterias Gram (-). El objetivo de este trabajo fue estudiar in vitro e in vivo el papel de diferentes agentes involucrados en dos fases de este fenómeno: el establecimiento (E) y el mantenimiento (M) de la tolerancia. En la fase E se evaluó el rol de los glucocorticoides (GC) y del TNF-¦a. Para ello, ratones BALB/c fueron tolerizados con LPS (LPStol, 0.08mg/Kg), LPStol+dexametasona (Dx; 2.5mg/Kg) o LPStol+RU486 (antagonista de GC; 12mg/Kg) durante 4 días. Luego, recibieron una dosis letal de LPS (8mg/Kg), y se evaluó la mortalidad. Solo el tratamiento con Dx impidió el establecimiento de la tolerancia. (LPStol 0/17; LPStol+RU486 2/16, LPStol+Dx 9/9). Luego se evaluó in vitro el rol del TNF-a en la fase E. Macrófagos peritoneales tratados con LPS en presencia de Mab anti-TNF-a o receptores solubles de TNF-a se tolerizaron normalmente (*p<0.05). En la fase M se analizó el efecto de RU486, Dx e IFN-g. Ratones BALB/c fueron tolerizados con LPS por 4 días (Tol). Cinco minutos antes de la dosis letal de LPS se les inoculó RU486 y se evaluó la mortalidad: Tol 0/11; Tol +RU486 20/20. Cuando el LPS fue inoculado 8h post RU486, no hubo mortalidad (0/8), indicando que el RU486 genera una desarticulación transitoria de la tolerancia al LPS. Cuando animales normales se inocularon simult¨¢neamente con Dx y una dosis letal de LPS, no se observó mortalidad (0/17). Este efecto refractario inducido por la Dx correlacionó con bajos niveles de TNF-a en plasma. Es conocido que el IFN-g induce la desarticulación de la tolerancia. En este trabajo se demostró que este efecto mediado por el IFN-g es transitorio. Estos resultados muestran un rol dual de los GC en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia y por otra parte, determinamos que la desarticulación de la tolerancia por RU486 e IFN-g es un efecto transitorio y reversible.