La inhibicón de la síntesis de ácido hialurónico por 4-Metilumbeliferona (4MU) modula la activación de células dendríticas en un modelo murino de fibrosis hepática y hepatocarcinoma.

ALANIZ, LAURA; PICCIONI, FLAVIA; GARCIA, MARIANA; MALVICINI MARIANA; RIZZO, MIGUEL; ATORRASAGASTI, CATALINA; AQUINO, JORGE; SILVA, MARCELO; MAZZOLINI, GUILLERMO

Ciudad de Buenos Aires

Congreso; XV Congreso Argentino de Hepatología; 2009

Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH).

Introducción: El proceso de fibrosis hepática se caracteriza por una excesiva acumulación de componentes de la matriz extracelular: MEC. Alteraciones de la MEC promueven señales que modulan la proliferación, migración celular, reorganización del citoesqueleto y respuesta inflamatoria que caracterizan al hígado cirrótico. Durante la injuria hepática crónica ocasionada por distintas noxas, la acumulación de ácido hialurónico (AH) y de otros componentes de la MEC (colágeno, fibronectina, etc) se ve favorecida por factores como TGF-b, PDGF-B, etc. A su vez, los componentes de la MEC regulan autócrinamente la síntesis de esos factores, favoreciendo  la progresión hacia la cirrosis y el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma(HC). El AH es un polímero glicosaminoglicano, cuya acumulación anómala es capaz de favorecer la metástasis tumoral, promover la angiogénesis, la resistencia a la apoptosis y modular el sistema inmune. En el hígado injuriado la acumulación de AH  se debe a un aumento de su síntesis por las células estrelladas hepáticas y por disminución del clearence por parte del endotelio  sinusoidal. El objetivo del estudio es: analizar si la inhibición de la síntesis de AH por 4MU durante el desarrollo de la fibrosis hepática es capaz de afectar la tumorogénesis en un modelo de HC. Materiales: Se utilizó un modelo murino de HC asociado a fibrosis. La fibrosis fue inducida por administración i.p. de TAA (tioacetamida) durante 28días,  posteriormente se implantaron ortotópicamente las células tumorales (HEPA-129) y se administró 4MU durante 15 días. El grado de fibrosis se estableció histológicamente mediante la escala de Ishak (F0-F6) y tinción con tricrómico de Masson. El nivel de AH se analizó en tejido hepático por tinción histoquímica utilizando una proteína de unión a AH y en sueros por ELISA. Se analizó el grado de activación de células dendríticas (CDs) aisladas de hígado con Acs-anti CD11c, CMH-II, CD80 por citometría de flujo. Se determinó volumétricamente el tamaño tumoral  y número de nódulos satélites al tumor. Resultados: Se observó que los animales sin tratar desarrollan un  grado de fibrosis F4(n=4/5) y F5(n=1/5), sin embargo aquellos que recibieron tratamiento con 4MU mostraron un menor grado de fibrosis (F3:4/5). Respecto del desarrollo tumoral asociada a fibrosis, los animales a los que se implantó el tumor tratados o no con 4MU desarrollan tumores de tamaño similar (día15 180 mm3). Sin embargo, los tratados con  4MU mostraron menor número de lesiones satélites (