Potencial disquinetogénico de diferentes agonistas dopaminérgicos en un modelo animal de la enfermedad de parkinson: perfil receptorial vs vida media plasmática

LARRAMENDY C; TARAVINI IR; SABORIDO MD; RICATTI J; MURER MG; GERSHANIK O

Huerta Grande, Córdoba, Argentina

Taller; VIII Taller Argentino de Neurociencias; 2006

Taller Argentino de Neurociencias

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una deficiencia de dopamina estriatal, debida a la pérdida progresiva de neuronas de la sustancia negra pars compacta. Su tratamiento farmacológico está dirigido al alivio sintomático administrando precursores de dopamina (levodopa) y/o agonistas dopaminérgicos. La levodopa es el antiparkinsoniano más eficaz, aun cuando luego de algunos años de tratamiento la mayoría de los pacientes presentan complicaciones motoras como disquinesias. Éstas reducen la calidad de vida y su aparición interfiere con el beneficio terapéutico. Si bien la fisiopatología de estos movimientos involuntarios anormales aún no se conoce, la aparición de disquinesias ha sido relacionada con factores como la vida media plasmática y el perfil de estimulación receptorial del agonista dopaminérgico. Nuestro objetivo fue evaluar el desarrollo de disquinesias bajo un tratamiento crónico con a) pramipexole (agonista selectivo de los receptores de la familia D2, corta vida media), b) cabergolina (agonista selectivo de los receptores de la familia D2, larga vida media), c) levodopa (agonista mixto, corta vida media) o d) vehículo (agua); en ratas lesionadas unilateralmente con 6-OHDA que desarrollaron severas disquinesias luego de un tratamiento crónico con levodopa. Se evaluaron las disquinesias (mediante la asignación de valores preestablecidos),  el uso de la pata delantera contralateral a la lesión, indicativo de beneficio terapéutico (mediante la prueba del cilindro) y las rotaciones contralaterales (de manera automatizada). Se eligió para cada droga la dosis que produjo niveles similares de mejoría en el uso de la pata delantera y de rotaciones contralaterales. Observamos que cabergolina no produjo disquinesias mientras que pramipexole indujo disquinesias pero en niveles menores que levodopa. Estos resultados apoyan la teoría de que la estimulación pulsátil de los receptores de dopamina, aún por agonistas selectivos de la familia D2, puede inducir disquinesias en animales sensibilizados. Se infiere entonces que tanto los factores farmacocinéticos (vida media plasmática), como los farmacodinámicos (perfil de estimulación receptorial) estarían involucrados en la inducción de disquinesias en el modelo de denervación nigroestriatal.