Enfermedad de Parkinson y disquinesias: comprender y disecar los mecanismos moleculares para racionalizar el diseño y uso de fármacos

GOMEZ G.; BERNARDI MA; SANZ BLASCO S; BORDONE M; TARAVINI IRE; FERRARIO JE

Ciencia e Investigación

Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias (AAPC)

Lugar: Ciudad Autónoma de Buenos Aires; Año: 2017 p. 19 - 26

0009-6733

La administración de levodopa es la terapia de elección para la enfermedad de Parkinson a pesar de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos secundarios incapacitantes llamados disquinesias. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos constituye hoy uno de los grandes desafíos en la lucha contra la enfermedad. A nivel estructural, las disquinesias involucran a los ganglios de la base, y derivan de un desbalance neuroquímico en el microcircuito estriatal. En este artículo se describen los principales mecanismos moleculares afectados por el tratamiento crónico con levodopa en las neuronas medianas espinosas del estriado, que correlacionan positivamente con disquinesias. Este conocimiento ha sentado las bases para el diseño y uso racional de fármacos, como por ejemplo amantadina, un bloqueante de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA. En este sentido, nosotros proponemos interferir la señalización del receptor de NMDA a través del bloqueo específico de Fyn, una proteína responsable de la externalización del receptor de NMDA a la membrana, a fin de complementar el uso de drogas efectivas como la amantadina, y reducir sus efectos adversos. Como corolario, se presentan perspectivas futuras de intervención genómica tales como RNA de interferencia o el sistema CRISPR/Cas9, que aportarán la opción de una herramienta farmacológica racional con precisión quirúrgica molecular.