Ensayo de diferentes dosis de noretinedrona in vivo en un modelo de esclerosis lateral amiotrofica: el raton Wobbler

GARGIULO MONACHELLI GISELLA; MEYER M; LIMA A; ROIG P; SICA REP; DE NICOLA A.F; GONZÁLEZ DENISELLE M.C

Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clinica,; 2011

Progesterona (PROG) disminuye la patología neuronal y mejora la fuerza muscular en el ratón Wr. Actúa por: 1- receptor clásico PR, 2- de membrana mPR y 3- por metabolización a derivados reducidos. Noretindrona acetato (NOR) es una progestina sintética con acción sobre PR y estructuralmente relacionada a testosterona. Objetivo: establecer si NOR ejerce neuroprotección en el ratón Wr. Se utilizaron ratones control y Wr no tratados y, Wr tratados con pellet s.c de PROG (20mg), NOR1 (1mg), y NOR4 (4mg) x 15 ó 60 días. Tratamiento con NOR4 se discontinuó por alta mortalidad. Se cuantificaron neuronas vacuoladas/área y, por inmunohistoquímica, la expresión  de colina-acetil transferasa (ChAT), marcador de neuronas colinérgicas,  la proteína fibrilar ácida de la glia (GFAP) y CC1, marcadores de astrocitos reactivos y oligodendrocitos, respectivamente. Se evaluó semanalmente peso corporal, atrofia de manos y fuerza muscular a 60 días. Análisis estadístico: ANOVA/Newman-Keuls y ANOVA medidas repetitivas. A 15 días, NOR1 y PROG restauraron niveles de ChAT (336.4 neuronas+/mm2±18.93, p<0.01; 322.7±26.7 vs Wr:224±20.82) y redujeron neuronas vacuoladas: 63% (p<0.05) y 39% (p<0.05) en Wr. GFAP, elevada en Wr, descendió x PROG y, aún más x NOR1 (Wr PROG:318±25.68 células+/mm2, p<0.05; WrNOR1:208±15, p<0.001 vs Wr:390±22.4); mientras que CC1, bajo en Wr, aumentó x tratamiento hormonal (haz corticoespinal: p<0.05 y asta anterior: p<0.01). Peso, atrofia y fuerza favorecieron a PROG; NOR1 empeoró marcadamente los 2 primeros (Wr NOR vs Wr: peso, p<0.01 y atrofia, p<0.001). Conclusión: La mayor progresión de la enfermedad por NOR podría depender de su marcado efecto depresor sobre astrocitos. PR podría mediar efectos neuronales, y mPR y/ó derivados reducidos mediar efectos gliales y funcionales. El deterioro clínico por NOR1 podría deberse a una acción colateral sobre receptor de andrógenos y/o glucocorticoides. Estudios futuros deberán dilucidar la efectividad de menores dosis de NOR