Neuroprotección por tetrahidroprogesterona (THP) en un modelo animal de enfermedad de motoneurona.

GARAY, L. I.; GARGIULO MONACHELLI, G.M; MEYER, M; SCHUMMACHER M; GUENNOUN, R.; DE NICOLA, A. F; GONZÁLEZ DENISELLE, M.C.

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2013

Progesterona (PROG) es neuroprotectora en la médula espinal de Wobbler (Wr), modelo murino de la esclerosis lateral amiotrófica, actuando a través de receptores clásicos, de membrana, o por transformación en THP. Objetivo: estudiar el rol de THP en la actividad neuroprotectora de PROG. Para ello, Wr y controles permanecieron libres de tratamiento o recibieron THP x 5 días (4 mg/kg s.c.) ó 30 días (3.3 mg/kg s.c). Se estudió la expresión del ARNm para BDNF (factor derivado del cerebro), sus receptores TrKB y p75, y el % de células vacuoladas en asta ventral. La hipoexpresión del ARNm para BDNF en motoneuronas de Wr no fue modificada por THP x 5 días, aunque aumentó en Wr THP x 30 días (granos/100um2=27.38±0.7vs Wr:19.13±2.2, p<0.05). Se observó una reducción significativa del ARNm para TrK-B en Wr vs control (0.05±0.003 vs 0.09±0.003, p<0.001) y regulación positiva en Wr THP x 5 días (Wr THP: 0.09±0.005 vs Wr, p<0.001). Motoneuronas de Wr hiperexpresaron p75 vs controles (p<0.01), mientras que THP x 5 días en Wr redujo significativamente este parámetro (p<0.05). Estos efectos de THP se asociaron a menor % de células vacuoladas en asta ventral  (Wr: 28.7±2.7  vs Wr THP: 20.5± 0.7, p<0.05).  En un experimento, un grupo Wr  permaneció sin tratamiento o recibió: finasteride (FIN, pellet 2.5mg s.c.), un inhibidor de 5 alfa reductasa, enzima que transforma PROG en dihidroPROG que luego se metaboliza en THP; o PROG (pellet de 20 mg) o FIN+PROG. FIN aumentó significativamente el % de células vacuoladas vs Wr (Wr FIN: 39.5±2.2 vs Wr, p<0.05) y PROG redujo significativamente este parámetro en Wr (p<0.05). FIN+PROG no fue capaz de modular el grado de vacuolización de Wr. El grado de fuerza muscular aumentó significativamente luego de 30 días de THP en Wr (Wr: 1.1±0.15; Wr THP: 2.2±0.4, p<0.05). Conclusión: Los efectos neuroprotectores de PROG podrían estar mediados en parte por su transformación a THP, un esteroide agonista gabaérgico y antagonista glutamatérgico.