Síntesis de Indoloquinolinonas por Reacciones de Activación C-H Catalizadas por Paladio

EVA DANIELA DÍAZ VÁZQUEZ; GISELA J. QUINTEROS; PAULA M. UBERMAN; SANDRA E. MARTÍN

Buenos Aires

Congreso; XXXII Congreso Argentino de Química (XXXIICAQ2019); 2019

Asociación Química Argentina

SÍNTESIS DE INDOLOQUINOLINONAS POR REACCIONES DE ACTIVACIÓN C-H CATALIZADAS POR PALADIOEva Daniela Díaz Vázquez; Gisela J. Quinteros; Paula M. Uberman; Sandra E. MartínINFIQC-CONICET-UNC. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Medina Allende y Haya de la Torre, X5000HUA, Córdoba, Argentina. e-mail: martins@fcq.unc.edu.arLos compuestos heterocíclicos presentan en la actualidad un gran interés en diversas áreas, ya sea por encontrarse presente en productos naturales con importantes propiedades farmacológicas, por formar parte de estructuras sintéticas con actividad biológica, o por sus aplicaciones en la industria. Particularmente, las indoloquinolinonas (Figura 1) son heterociclos fusionados derivados del núcleo del indol que forman parte de productos naturales bioactivos,  actúan como efectivos intercaladores de ADN, presentan actividad citotóxica frente a diferentes tipos de células cancerígenas, y su estructura coplanar tetracíclica permite que se empleé como precursor en la síntesis de potenciales antineoplásicos.  Existen diversas metodologías para la síntesis de los núcleos de indoloquinolonas 1 y 2, sin embargo muchas de ellas están limitadas en cuanto a los grupos protectores y sustituyentes empleados, ya sea por condiciones de reacción poco compatibles, prolongados tiempos de reacción, y la preparación de sustratos complejos, que requieren de numerosos pasos de síntesis. De esta forma, surge la necesidad de proponer metodologías sencillas y eficientes para la síntesis de estos heterociclos bioactivos.El campo emergente de la funcionalización de enlaces C-H proporciona nuevas herramientas sintéticas y es una alternativa muy atractiva para la síntesis de heterociclos. Este nuevo concepto de reactividad que involucra la transformación directa de los enlaces C-H poco reactivos, ha comenzado a tener relevancia en la última década. Se han desarrollado una serie de reacciones de activación C-H catalizadas por Pd, uno de los metales más utilizados en estos procesos, que promueven la funcionalización directa de enlaces C-H.  Del mismo modo, se ha demostrado que la arilación directa intra e intermolecular de precursores activados, como arenos funcionalizados y heterociclos, se puede llevar a cabo empleando catalizadores de Pd,  convirtiéndose en una poderosa herramienta para la síntesis de heterociclos.El objetivo de este trabajo comprendió la síntesis de derivados de indoloquinolinas empleando reacciones de C-H activación catalizadas por Pd a partir de bromo-N-metilindolocarboxamidas como 3 (ec. 1). Para ello, previamente se estudiaron diversas condiciones de reacción y sistemas catalíticos, encontrándose que las condiciones de reacción óptimas para el cierre intramolecular son las descriptas en el ecuación 1.ResultadosLa síntesis de las bromo-N-metilindolocarboxamidas (3), sustratos para obtener las indoloquinolinas 4, se realizó mediante metodologías desarrolladas previamente,  que involucran una estrategia en dos pasos, la generación del cloruro de ácido derivado del indol y posteriormente la reacción de amidación con o-bromoarilaminas con diversos sustituyentes. Los productos obtenidos fueron utilizados en la siguiente etapa de síntesis, que corresponde a la protección de los grupos nitrógenos en la estructura, sin previa purificación. Esta protección juega un rol importante en la reacción de activación C-H, al menos en el nitrógeno de la amida, ya que si éste no se protege se podría desactivar el complejo de Pd catalíticamente activo o modificarse la selectividad de la reacción.A partir de las bromo-N-metilindolocarboxamidas protegidas se llevó a cabo la arilación directa intramolecular catalizada por Pd para obtener las indoloquinolinas 4a-h (Esquema 1).ConclusionesSe logró desarrollar un sistema catalítico eficiente y selectivo para el cierre intramolecular de N-metilindolocarboxamidas, obteniéndose las indoloquinolinas 4a-h con altos rendimientos. Se evaluaron los alcances del sistema catalítico analizando el efecto de diversos grupos funcionales, así como la protección de los grupos NH. Se obtuvieron las indoloquinolinonas 4a-h en cortos tiempos de reacción, en presencia de grupos tanto donadores como aceptores y con rendimientos de muy buenos a excelentes. Esta metodología representa una estrategia apropiada para la síntesis de estos núcleos bajo condiciones de reacción simples y mediante la preparación de los sustratos por métodos sencillos.Referencias1. Miki, Y.; Kuromatsu, M.; Miyatake, H.; Hamamoto, H. Tet. Lett. 2007, 48, 9093.2.a) Putey, A.; Popowycz, F.; Do, Q-T.; Bernard, P.; Talapatra, S.; Kozielski, F.; Galmarini, C.; Joseph, B. J. Med. Chem. 2009, 52, 5916. b) Parrino, B.; Carbone, A.; Muscarella, M.; Spanò, V.; Montalbano, A.; Barraja, P.; Salvador, A.; Vedaldi, D.; Cirrincione, G.; Diana, P. J. Med. Chem. 2014, 57, 9495.3.a) Engle, K. M.; Mei, T.-S.; Wasa; M.; Yu, J.-Q. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788. b) Rasouli, M. A.; Mahdavi, M.; Firoozpour, L.; Shafiee, A.; Foroumadi, A. Tetrahedron 2014, 70, 3931.4.a) Li, B.; Dixneuf, P. H. Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 5744. b) Xu, X.; Liu, J.; Lu, L.; Wang, F.; Yin, B. Chem. Commun. 2017, 53, 7796.5. a) Yamaguchi, J.; Yamaguchi, A.; Itami, K. Angew. Chem. Int. 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