CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

SÍNTESIS ?ONE-POT? DE ORGANOSELENIOS FUNCIONALIZADOS Mariana Bonaterra, Sandra E. Martín, Roberto A. Rossi INFIQC- Dpto. de Química Orgánica. Facultad de Ciencias Químicas. U.N.C. Cdad. Universitaria. 5000-Córdoba, Argentina. E-mail: martins@dqo.fcq.unc.edu.ar INTRODUCCIÓN La química sintética moderna tiene como objetivo la combinación de diferentes funcionalidades en una molécula. Los derivados que contienen organoheteroátomos y organometálicos han mostrado ser muy útiles como intermediarios para el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas. Esto se debe a la particular reactividad de estos compuestos, ya que permiten introducir y/o interconvertir diferentes grupos funcionales en estructuras complejas de manera quimio-, regio- y estereoselectivamente. En las últimas dos décadas se ha demostrado que compuestos de organoselenio reaccionan con una gran variedad de compuestos orgánicos en condiciones neutras de reacción y han probado ser versátiles intermediarios para introducir grupos funcionales. Si bien las estructuras de estos compuestos están relacionadas con las de sus análogos azufrados, sus propiedades suelen ser bastante diferentes; en general, los compuestos de organoselenio son más reactivos que los de azufre y esta reactividad particular ha conducido al desarrollo de nuevos métodos sintéticos.1 La síntesis de diarilselenios ha atraído considerable atención debido a que estos compuestos presentan una amplia gama de aplicaciones, siendo una de las más importantes el uso como agentes anticancerígenos y antioxidantes.1 En general pueden destacarse dos vías principales que permiten llevar a cabo la formación de diarilselenios: i) por reacción de un reactivo electrofílico ArSeX (X= halógeno, SeAr) con reactivos organolíticos u organomagnesianos, y ii) el empleo de un halogenuro de arilo con un reactivo nucleofílico del tipo ArSe-.1Dentro de esta última vía sintética pueden encontrarse las reacciones que ocurren por el mecanismo de SRN12 y las reacciones catalizadas por metales de transición. La reacción de Stille ha mostrado ser una herramienta versátil para la síntesis de compuestos con enlaces C-C ó C-heteroátomo mediante la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd(0) de un ArX (X= Br, I, OTf) con un organoestannano del tipo (R1SnR23).3 Los trialquilestanilarilselenios del tipo ArSeSnR3 son estables al aire y la humedad a diferencia de los selenoles y otros derivados de selenio que, además de ser inestables, poseen olor desagradable lo cual los hace inmanejables. En particular, el tributilestanilfenilselenio es usado como precursor del grupo arilselenio en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio,4 nickel5 y cobre.6 No obstante, la química de estannanos que contienen selenio no ha sido muy explorada y aun resta por estudiar los alcances y limitaciones del empleo de este tipo de compuestos. Recientemente, hemos desarrollado una secuencia sintética que nos permite la síntesis de fosfanos terciarios con un procedimiento en una etapa con excelentes rendimientos.7 Siguiendo con la misma metodología se obtuvieron triarilarsanos y estibanos funcionalizados.8 Por reacción de PhnZ (Z= P, As, Sb) con Na metálico en amoníaco líquido se forma el anión Phn-1Z-, luego se agrega el R3SnCl y se deja evaporar el amoníaco. Posteriormente, se disuelve el correspondiente estannano en tolueno seco y se trasvasa vía cánulas a un tubo de Schlenk el cual contiene el electrófilo y el catalizador de paladio (Esquema 1) Continuando con estos estudios y empleando la metodología descripta anteriormente, se llevó a cabo la síntesis en una etapa de organoselenios funcionalizados mediante la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de tributilestannilfenilselenio con diferentes electrófilos iodados. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Empleamos 1-iodonaftaleno como sustrato modelo a fin de optimizar las condiciones de reacción para la obtención de diarilselenios en una etapa. Posteriormente, se evaluó la reactividad de otros electrófilos iodados. En la Tabla 1 se muestran los resultados obtenidos. Tabla 1. Síntesis en una etapa de diarilselenios funcionalizados a partir de n- Bu3SnSePh catalizada por (PPh3)2PdCl2a # Sustrato Producto Rendimiento (%)b 1 1-INaf 1-NafSePh 94% 2c, d 1-NafOTf 1-NafSePh 70% 3 p-I-C6H4-NH2 p-PhSe-C6H4-NH2 78% 4 p-I-C6H4-Cl p-PhSe-C6H4-Cl 96% 5 C8F17I C8F17SePh - 6d, g C8F17I C8F17SePh 9% 7e, g C8F17I C8F17SePh 17% 8f, g C8F17I C8F17SePh 13% aCondiciones de reacción: el anión PhSe- se preparó en NH3 líquido a partir de Ph2Se2 (0.5 mmol) y Na (2 mmol), luego se adicionó n-Bu3SnCl (1 mmol). La reacción de Stille se llevó a cabo con el electrófilo (0.7 mmol) y (PPh3)2PdCl2 (1.5 mol%) en tolueno a 80°C por 24 hs. b Cuantificado por CG. c(PPh3)2PdCl2 1.5mol%, PPh3 (6 mol%), LiCl (3 eq.), CuI (3 mol%). dDMF a 100°C por 24 hs. e (PPh3)2PdCl2 10 mol%, CsF (1.1 eq.). f (PPh3)2PdCl2 10 mol%, PPh3 (40 mol%), CsF (1.1 eq.). gCuantificado por áreas relativas con CG-Masa Se obtuvo un excelente rendimiento en la síntesis ?one-pot? de 1-naftilfenilselenio partiendo de 1-iodonaftaleno como electrófilo (reacción 1, Tabla 1). Además, se realizaron reacciones empleando triflatos como electrófilos. El empleo de estos ésteres sulfónicos permite partir del correspondiente alcohol el cual es usualmente más asequible que los iodoarenos. Cabe destacar que la reactividad de este tipo de compuestos es menor a la de los iododarenos y que las condiciones empleadas para la reacción de acoplamiento por lo general deben ser más drásticas. En general, es necesario el empleo de LiCl para que ocurra la reacción.9 La adición de ligandos en reacciones de Stille ha mostrado considerables incrementos, no sólo en los rendimientos, sino también, en las velocidades de reacción.10 Además el empleo de otros aditivos como sales cuprosas o fluoruros inorgánicos favorecen la etapa de transmetalación.3 Se sintetizó 1-naftil-trifluormetansulfonato y se llevó a cabo la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd(0) con n-Bu3SnSePh, a partir de la cual se obtuvo el producto de sustitución con un 70% (reacción 2, Tabla 1). A partir de la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd(0) de n-Bu3SnSePh con iodoarenos funcionalizados se obtuvieron diarilselenios sustituídos con amino y cloro con muy buenos porcentajes de reacción (reacciones 3 y 4, Tabla 1). Por otra parte, se evaluó la reactividad de sustratos perfluoralquílicos iodados (RfI) en este tipo de reacciones. Existe un creciente interés en la introducción de la unidad RfS debido a que estos sustituyentes incrementan notablemente la lipofilicidad y modifican las propiedades electrónicas de moléculas de interés farmacéutico. Es de esperar que grupos análogos conteniendo selenio, presenten similares características.11 Bajo las condiciones de reacción empleadas para iodoarenos, no se observó reacción (reacción 5, Tabla 1), al cambiar el solvente por DMF e incrementar la temperatura se obtuvo sólo un 9% de perfluoroctilfenilselenio (reacción 6, Tabla 1). Por último, se intentó inducir el acoplamiento incrementando la cantidad de catalizador y adicionando CsF (reacción 7, Tabla 1) y mediante el agregado de PPh3 como ligando auxiliar (reacción 8, Tabla 1), pero no fue posible obtener el producto de sustitución con buenos rendimientos. Se llevarán a cabo estas reacciones en otras condiciones experimentales con el fin de optimizar la obtención de perfluoralquilfenilselenios, evaluando los efectos de la temperatura, tiempo de reacción, adición de otros ligandos auxiliares, etc. CONCLUSIONES Como conclusión es posible afirmar que se ha desarrollado una novedosa estrategia sintética para la síntesis en una etapa de diarilselenios funcionalizados, partiendo de n- Bu3SnSePhcomo reactivo el cual es estable al aire y a la humedad. SECCIÓN EXPERIMENTAL La primera etapa de la reacción es la obtención de los iones PhSe-, que se sintetizan en amoníaco líquido con Na metálico a partir de Ph2Se2 (ec. 1). Una vez finalizada la formación del anión PhSe-, se adiciona a la solución dos equivalentes de n-Bu3SnCl para así obtener el estannano n-Bu3SnSePh (ec. 2). Luego se procede a evaporar el amoníaco líquido y se agrega tolueno anhidro. La solución resultante se adiciona a un tubo de Schlenk el cual contiene el electrófilo y el catalizador de paladio para luego llevar a cabo la reacción de Stille (ec. 3). Procedimiento General: En un balón de tres bocas de 500 mL equipado con un dedo condensador con alcohol etílico enfriado con aire líquido, una entrada de nitrógeno y un agitador magnético se condensaron 300 mL de amoníaco líquido previamente secado con sodio metálico bajo nitrógeno. Posteriormente, se agregaron 0.5 mmol de Ph2Se2 y se adicionó en pequeñas porciones 1 mmol de sodio metálico hasta que el color azul perduró por 30 minutos. Cuando la solución no se decolora, se adiciona al medio una pequeña cantidad de Ph2Se2 de manera tal de neutralizar los electrones solvatados en exceso; de esta manera se obtiene una solución amoniacal de PhSe- de color amarillo pálido. Entonces se agrega al medio 1 mmol de n-Bu3SnCl, observándose una solución blanquecina con sólido en suspensión. Se deja evaporar el amoníaco y se obtiene un residuo sólido correspondiente al n-Bu3SnSePh. Posteriormente, este sólido es redisuelto en tolueno anhidro y la solución resultante se trasvasa vía cánulas y jeringas a un tubo de Schlenk previamente evacuado con vacío y corriente de nitrógeno que contiene 0.7 mmol del electrófilo y 1.5 mol% de (

enviar mensaje