Relaciones estructura-actividad biológica (REAs) de nuevos carbonatos de lamivudina (3TC)

RAVETTI, SOLEDAD; GAGEY, DOLORES; GUALDESI, MARÍA S.; CAVALLARO, LUCÍA V. Y BRIÑÓN MARGARITA C.

Los Cocos - Córdoba

Workshop; 3º Workshop Argentino de Química Medicinal; 2008

Depto de Farmacia. Fac. Ciencias Químicas

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA (REAs) DE NUEVOS CARBONATOS DE LAMIVUDINA (3TC) El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es una enfermedad retroviral caracterizada por una depresión profunda del sistema inmune que conduce al desarrollo de infecciones oportunistas, neoplasias secundarias o alteraciones neurológicas. Las expectativas de vida de los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), han aumentado desde que se comenzaron a utilizar terapias antirretrovirales de gran actividad (TARGA). Sin embargo, estos pacientes sufren numerosas infecciones oportunistas, principalmente las causadas por el virus de la hepatitis B (VHB), siendo éstas una de las causas más importantes de morbimortalidad en estos pacientes. Dichas infecciones afectan aproximadamente al 10% de los individuos portadores del VIH. Lamivudina, más conocida como 3TC, es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA y en infecciones producidas por el VHB. Con la finalidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas subóptimas de 3TC y aumentar aún más la potencial actividad del compuesto líder frente a estos dos virus, se han desarrollado ocho nuevos carbonatos de 3TC (Meta, Eta, nPro, 2Pro, Buta, Penta, Hexa, Octa), los cuales se obtuvieron por asociación con diferentes alcoholes alifáticos. Es por ello que el objetivo de este trabajo es establecer relaciones predictivas (cuantitativas o cualitativas) entre los parámetros fisicoquímicos y la respuesta del sistema biológico en consideración, con la finalidad de dilucidar los grupos estructurales responsables de un efecto biológico idéntico y proponer posibles mecanismos de acción. A partir del análisis de los factores antes mencionados, podemos observar que existe una marcada tendencia de que la actividad anti-VIH y anti-VHB aumenta a medida que aumenta el largo de la cadena hidrocarbonada. Así, Buta y Penta, los mejores candidatos para el tratamiento del SIDA y, Hexa y Octa para las infecciones por el VHB. Solamente, Hexa y Octa han mostrado mayor toxicidad que el compuesto líder en la determinación de la actividad anti-VIH. Es por ésto, que es importante resaltar que el aumento de la lipofilicidad, dada por sus coeficientes de partición (log P), factor de capacidad cromatográfico (log k´) y constante hidrofóbica cromatográfica (RM), ha mejorado considerablemente la actividad de los mismos. Además, la constante de ionización (pKa) de los nuevos compuestos muestra valores muy similares a 3TC, ya que toda la serie presenta como único grupo iónico responsable el amino primario de la posición 4.