SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE NUEVOS 5´-O-CARBONATOS DE DIDANOSINA (ddI)

RAVETTI, S.; GUALDESI, M. S.; BRIÑÓN, M. C.

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica.; 2009

Sociedad Argentina de Investigaciones de Química Orgánica

El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un objetivo de interés, considerando el problema de la toxicidad y resistencia a los antiretrovirales existentes.La didanosina o ddI (2´,3´-dideoxiinosina) fue el segundo fármaco que la FDA aprobó para el tratamiento de la infección por VIH-1. Debido a que ddI presenta algunos efectos indeseados tales como bajo grado de unión a proteínas plasmáticas (< 5%) y un tiempo de vida media de eliminación de 1,4 hs., se planteó el diseño de nuevos 5´-O-carbonatos de ddI. Teniendo en cuenta las ventajas observadas en carbonatos de zidovudina y lamivudina, se esperan propiedades farmacocinéticas más favorables que garantizarán una concentración adecuada del antiviral en el sitio de acción. Por ello, se sintetizaron prodrogas de ddI por conjugación del grupo 5´-OH de ddI con n-butanol, n-pentanol y n-hexanol, utilizando N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras. Empleando la metodología desarrollada anteriormente  se obtuvieron tres nuevas prodrogas de didanosina con buenos rendimientos. Tanto los derivadosmobtenidos como su precursor, fueron caracterizados inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY (homo y heteronucleares) y DEPT. La introducción de un grupo carbonato (alcoxicarbonilo), en nucleósidos activos, resulta de interés tanto por su utilidad como grupo protector como por la capacidad de otorgarle ventajas fisicoquímicas y farmacocinéticas, lo que redundará en una mayor capacidad para atravesar membranas lipídicas y optimizar su llegada al receptor. El mejoramiento de estas propiedades es un aspecto fundamental en el diseño de nuevas prodrogas de compuestos farmacológicamente activos. Se obtuvieron tres nuevas prodrogas de didanosina con buenos rendimientos. Tanto los derivados obtenidos como su precursor, fueron caracterizados inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY (homo y heteronucleares) y DEPT.aprobó para el tratamiento de la infección por VIH-1. Debido a que ddI presenta algunos efectos indeseados tales como bajo grado de unión a proteínas plasmáticas (< 5%) y un tiempo de vida media de eliminación de 1,4 hs., se planteó el diseño de nuevos 5´-O-carbonatos de ddI. Teniendo en cuenta las ventajas observadas en carbonatos de zidovudina y lamivudina, se esperan propiedades farmacocinéticas más favorables que garantizarán una concentración adecuada del antiviral en el sitio de acción. Por ello, se sintetizaron prodrogas de ddI por conjugación del grupo 5´-OH de ddI con n-butanol, n-pentanol y n-hexanol, utilizando N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras. Empleando la metodología desarrollada anteriormente  se obtuvieron tres nuevas prodrogas de didanosina con buenos rendimientos. Tanto los derivadosmobtenidos como su precursor, fueron caracterizados inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY (homo y heteronucleares) y DEPT. La introducción de un grupo carbonato (alcoxicarbonilo), en nucleósidos activos, resulta de interés tanto por su utilidad como grupo protector como por la capacidad de otorgarle ventajas fisicoquímicas y farmacocinéticas, lo que redundará en una mayor capacidad para atravesar membranas lipídicas y optimizar su llegada al receptor. El mejoramiento de estas propiedades es un aspecto fundamental en el diseño de nuevas prodrogas de compuestos farmacológicamente activos. Se obtuvieron tres nuevas prodrogas de didanosina con buenos rendimientos. Tanto los derivados obtenidos como su precursor, fueron caracterizados inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY (homo y heteronucleares) y DEPT.