ACTIVIDAD ANTI-HIV DE NUEVAS PRODROGAS DE DIDANOSINA (DDI)

TURK, G.; DECANDIA, C.; RAVETTI, S.; GUALDESI, M. S.; PAMPURO, S.; BRIÑÓN, M. C.; SALOMON, H.

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XII Congreso Argentino de Microbiología, VI Congreso de la Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica, I Congreso de Microbiología Agrícola y Ambiental; 2010

Asociación Argentina de Microbiología

El diseño de nuevos inhibidores del HIV es un objetivo de interés, considerando el problema de la toxicidad y resistencia a los antiretrovirales existentes. Debido a que el ddI (2´,3´-dideoxiinosina) presenta algunos efectos indeseados tales como bajo grado de unión a proteínas plasmáticas (< 5%) y un tiempo de vida media de eliminación de 1,4 hs., se planteó el diseño de nuevos 5´-O-carbonatos de ddI. De este modo, se esperan propiedades farmacocinéticas más favorables que garantizarán una concentración adecuada del antiviral en el sitio de acción. Por ello, se sintetizaron prodrogas de ddI por conjugación del grupo 5´-OH de ddI con n-butanol, n-pentanol y n-hexanol, utilizando N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras.METODOS: Células: Se utilizaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) activadas, cultivadas en RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal bovino. Virus: Stock de HTLV-IIIB obtenido a partir de células H9 crónicamente infectadas. Se infectaron PBMC con una moi de 6,45x103 TCID50/106 células. Al día 7 se cosechó el sobrenadante y se evaluó la producción de antígeno p24 mediante el ensayo de ELISA para calcular el IC50. Los ensayos de citotoxicidad se realizaron sobre células no infectadas, mediante recuento de células viables, para calcular la CCID50. Finalmente se calculó el Índice de Selectividad (IS=CCID50/ IC50).Se obtuvieron nuevas prodrogas de ddI con buenos rendimientos. Tanto los derivados obtenidos como su precursor, fueron caracterizados técnicas de RMN tales como COSY (homo y heteronucleares) y DEPT. Los derivados de ddI estudiados mostraron, en PBMC, poseer un IS similar al de la droga madre excepto el derivado ddIPenta el cuál mostró un IS 100X mayor, principalmente mediado por su baja toxicidad.