“DESARROLLO DE NUEVAS PRODROGAS DE LAMIVUDINA (3TC)”

RAVETTI, S; BRIÑÓN, M. C

Córdoba, Argentina

Jornada; Jornadas de Posgrado de la Facultad de Ciencias Químicas.; 2003

Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba, Argentina

Se han realizado intensos esfuerzos en todo el mundo para desarrollar drogas quimioterapéuticas efectivas frente al virus de la Inmunodeficiencia humana (HIV), el agente etiológico del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Entre la diversidad de compuestos activos frente al HIV, los 2’,3’-dideoxinucleósidos (ddNs) son sin lugar a dudas los más estudiados.1,2 En todos los casos, se requiere la conversión en sus correspondientes análogos 5’-O-trifosfatos para expresar su actividad, impidiendo la replicación viral por inhibición competitiva de la transcriptasa reversa (TR) viral y/o por incorporación y subsecuente terminación de la cadena de ADN viral en formación. Aunque el AZT (3´-azido-3´-deoxitimidina, zidovudina) fue el primer ddNs aprobado para el tratamiento de pacientes con SIDA,3 es aún uno de los agentes más activos frente al HIV. Sin embargo, la necesidad de administrar dosis elevadas de AZT para proveer concentraciones adecuadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en cerebro, da como resultado una alta toxicidad sobre la médula ósea (anemia y leucopenia), siendo un factor limitante para su uso.4 Con la intención de mejorar la eficacia terapéutica, se han sintetizado numerosas prodrogas de zidovudina. Actualmente, el tratamiento de AZT en combinación con otros derivados nucleosídicos inhibidores de la TR (NTRI), y/o algunos inhibidores no-nucleosídicos de la TR (NNTRI) y/o diferentes inhibidores de proteasa (IP), han conducido a una disminución en la velocidad y frecuencia de mortalidad por infecciones oportunistas en pacientes con SIDA.5 Entre los NTRI más utilizados se encuentra la 2´,3´-dideoxi-3´-tiacitidina.(lamivudina, 3TC, 1). Los efectos anti HIV de 3TC fueron descriptos por primera vez por Soudeyns y col.6 Aunque se ha demostrado que 3TC puede aumentar los niveles de las células T4 y disminuir los de HIV, no es efectiva en monoterapia ya que genera resistencia a las pocas semanas de haber comenzado el tratamiento. Sin embargo, la terapia combinada de 3TC con AZT, vuelve más efectivo a éste último, ya que el virus, selectivamente se vuelve resistente a lamivudina, no así a AZT. Teniendo en cuenta la importancia de 3TC en la terapia contra el virus del HIV, este proyecto está orientado al desarrollo de nuevas prodrogas de 3TC con la finalidad de modular el comportamiento farmacocinético de ésta última, como así también retardar la rápida resistencia que genera el virus hacia 3TC. Considerando que el mecanismo de acción de estas nuevas prodrogas de 3TC, se basa en la hidrólisis de la unión 5’-O, enzimáticamente lábil, entre el NTRI y su grupo espaciador, las ventajas esperadas son múltiples: interacciones sinérgicas de la droga,7 aumento de la incorporación intracelular de 3TC,8 aumento de la disponibilidad de 3TC en cerebro.9 La búsqueda de derivados de lamivudina con propiedades fisicoquímicas óptimas nos ha impulsado a la síntesis de prodrogas de 3TC por asociación química con diferentes alcoholes alifáticos, diseñando así una serie de 5´-O-carbonatos, los cuales dependiendo de su naturaleza y su estructura química serán responsables de la velocidad de regenaración de 3TC. De este modo se puede modular la cinética de estos derivados.La búsqueda de derivados de lamivudina con propiedades fisicoquímicas óptimas nos ha impulsado a la síntesis de prodrogas de 3TC por asociación química con diferentes alcoholes alifáticos, diseñando así una serie de 5´-O-carbonatos, los cuales dependiendo de su naturaleza y su estructura química serán responsables de la velocidad de regenaración de 3TC. De este modo se puede modular la cinética de estos derivados. Esta elección fue tomada luego del análisis de la bibliografía correspondiente, que demostró que para zidovudina, la serie de carbonatos resultaron ser los más activos.10 A demás, la esterificación del 5´-OH de 3TC con la serie de alcoholes seleccionados11-13, mejoraría considerablemente la capacidad para penetrar membranas lipídicas por difusión pasiva, debido a que se espera un aumento en la lipofilicidad de los mismos. En base a lo anteriormente expuesto, en este período se han preparado tres nuevos análogos de 3TC (1) a partir de la conjugación del grupo 5´-OH con etanol (2), 2-propanol (3) y n-butanol (4), utilizando como intermediario N,N- carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras ( Esquema 1).