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ESTABILIDAD ENZIMÁTICA DE NUEVOS CARBONATOS DE LAMIVUDINA (3TC) Ravetti, S., Gualdesi, M. S.; Briñón, M. C. Depto. de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. U. N. C. Ciudad Universitaria. Depto. de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. U. N. C. Ciudad Universitaria. Depto. de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. U. N. C. Ciudad Universitaria. Córdoba (5000). Argentina. e-mail: sravetti@fcq.unc.edu.ar El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un objetivo de interés, especialmente si se considera el problema de toxicidad y resistencia a los antirretrovirales existentes. Lamivudina (3TC, 1) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA. Se han desarrollado nuevos carbonatos de 3TC (2-9), los cuales se obtuvieron por asociación química con diferentes alcoholes alifáticos, con la finalidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas subóptimas del compuesto líder. Es por ello, que se evaluará el comportamiento de estos derivados frente a la hidrólisis enzimática, ya que dichos estudios nos brindarán información sobre el comportamiento de la droga una vez que se encuentre en el torrente sanguíneo. Dichos estudios se realizaron incubando plasma humano con una solución de droga pura, en un baño termostatizado, bajo agitación. Se tomaron muestras a intervalos regulares de tiempo y se las colocó a -18ºC hasta su procesamiento. Para la separación del analito de los componentes biológicos de la matriz, se utilizó la extracción en fase sólida (SPE), la cual consiste básicamente en una extracción líquido-sólido. Para validar la técnica de SPE se estudió el % de recuperación. Los derivados 2-9 se hidrolizaron antes de los 40 minutos, siendo 3TC-Penta y 3TC-Hexa los dos más estables (t½ de 35 y 33 minutos, respectivamente). El orden decreciente de estabilidad enzimática que se observó para toda la serie fue el siguiente: 3TC > 3TC-Penta > 3TC-Hexa > 3TC-Eta > 3TC-Meta > 3TC-2Pro > 3TC-Buta > 3TC-nPro > 3TC-Octa, los cuales siguieron una cinética de seudo-primer orden. Evidentemente, las enzimas presentes en el plasma, juegan un rol importante en la hidrólisis de los nuevos carbonatos de lamivudina, marcando una diferencia significativa con la hidrólisis química, tomando como ej. el más inestable (3TC-Octa, t½ de 23 hs. a pH 7,4). Por lo tanto, podemos afirmar que estamos en presencia de prodrogas, ya que en el torrente sanguíneo se producirá una ruptura de la molécula, regenerando lamivudina, única responsable de la actividad antiviral de estos derivados. El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un objetivo de interés, especialmente si se considera el problema de toxicidad y resistencia a los antirretrovirales existentes. Lamivudina (3TC, 1) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA. Se han desarrollado nuevos carbonatos de 3TC (2-9), los cuales se obtuvieron por asociación química con diferentes alcoholes alifáticos, con la finalidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas subóptimas del compuesto líder. Es por ello, que se evaluará el comportamiento de estos derivados frente a la hidrólisis enzimática, ya que dichos estudios nos brindarán información sobre el comportamiento de la droga una vez que se encuentre en el torrente sanguíneo. Dichos estudios se realizaron incubando plasma humano con una solución de droga pura, en un baño termostatizado, bajo agitación. Se tomaron muestras a intervalos regulares de tiempo y se las colocó a -18ºC hasta su procesamiento. Para la separación del analito de los componentes biológicos de la matriz, se utilizó la extracción en fase sólida (SPE), la cual consiste básicamente en una extracción líquido-sólido. Para validar la técnica de SPE se estudió el % de recuperación. Los derivados 2-9 se hidrolizaron antes de los 40 minutos, siendo 3TC-Penta y 3TC-Hexa los dos más estables (t½ de 35 y 33 minutos, respectivamente). El orden decreciente de estabilidad enzimática que se observó para toda la serie fue el siguiente: 3TC > 3TC-Penta > 3TC-Hexa > 3TC-Eta > 3TC-Meta > 3TC-2Pro > 3TC-Buta > 3TC-nPro > 3TC-Octa, los cuales siguieron una cinética de seudo-primer orden. Evidentemente, las enzimas presentes en el plasma, juegan un rol importante en la hidrólisis de los nuevos carbonatos de lamivudina, marcando una diferencia significativa con la hidrólisis química, tomando como ej. el más inestable (3TC-Octa, t½ de 23 hs. a pH 7,4). Por lo tanto, podemos afirmar que estamos en presencia de prodrogas, ya que en el torrente sanguíneo se producirá una ruptura de la molécula, regenerando lamivudina, única responsable de la actividad antiviral de estos derivados. El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un objetivo de interés, especialmente si se considera el problema de toxicidad y resistencia a los antirretrovirales existentes. Lamivudina (3TC, 1) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA. Se han desarrollado nuevos carbonatos de 3TC (2-9), los cuales se obtuvieron por asociación química con diferentes alcoholes alifáticos, con la finalidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas subóptimas del compuesto líder. Es por ello, que se evaluará el comportamiento de estos derivados frente a la hidrólisis enzimática, ya que dichos estudios nos brindarán información sobre el comportamiento de la droga una vez que se encuentre en el torrente sanguíneo. Dichos estudios se realizaron incubando plasma humano con una solución de droga pura, en un baño termostatizado, bajo agitación. Se tomaron muestras a intervalos regulares de tiempo y se las colocó a -18ºC hasta su procesamiento. Para la separación del analito de los componentes biológicos de la matriz, se utilizó la extracción en fase sólida (SPE), la cual consiste básicamente en una extracción líquido-sólido. Para validar la técnica de SPE se estudió el % de recuperación. Los derivados 2-9 se hidrolizaron antes de los 40 minutos, siendo 3TC-Penta y 3TC-Hexa los dos más estables (t½ de 35 y 33 minutos, respectivamente). El orden decreciente de estabilidad enzimática que se observó para toda la serie fue el siguiente: 3TC > 3TC-Penta > 3TC-Hexa > 3TC-Eta > 3TC-Meta > 3TC-2Pro > 3TC-Buta > 3TC-nPro > 3TC-Octa, los cuales siguieron una cinética de seudo-primer orden. Evidentemente, las enzimas presentes en el plasma, juegan un rol importante en la hidrólisis de los nuevos carbonatos de lamivudina, marcando una diferencia significativa con la hidrólisis química, tomando como ej. el más inestable (3TC-Octa, t½ de 23 hs. a pH 7,4). Por lo tanto, podemos afirmar que estamos en presencia de prodrogas, ya que en el torrente sanguíneo se producirá una ruptura de la molécula, regenerando lamivudina, única responsable de la actividad antiviral de estos derivados.

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