Síntesis y Caracterización de Nuevos Análogos de Lamivudina (3TC).

RAVETTI, SOLEDAD; CRESPO ANDRADA, KARINA; BRIÑÓN, MARGARITA C.

Olavarría (Buenos Aires). Argentina.

Congreso; XXV Congreso Argentino de Química.; 2004

Asociación Química Argentina.

Introducción El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) es un objetivo de interés, especialmente si se considera el problema de la toxicidad y resistencia a los antiretrovirales existentes.1,2    2´,3´-dideoxi-3´-tiacitidina (Lamivudina, 3TC, 1) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA.3 Se ha demostrado que la misma produce aumento en los niveles de células T4 y disminución de los de los de HIV, aunque no es efectiva como monoterapia porque genera resistencia a las pocas semanas de haber comenzado el tratamiento, motivo por el cual se la administra conjuntamente con AZT.    La búsqueda de derivados de Lamivudina con propiedades fisicoquímicas óptimas, nos ha impulsado a la síntesis de prodrogas de 3TC por asociación con diferentes alcoholes alifáticos, los cuales dependiendo de su naturaleza química y de su estructura serán responsables de la velocidad de absorción y distribución, como así también de la regeneración de Lamivudina in vivo.    Los carbonatos de 3TC fueron seleccionados teniendo en cuenta que estos mismos derivados para zidovudina, resultaron ser muy activos.4    Parte Experimental Como parte de nuestro proyecto se realizó la síntesis de dos nuevos derivados de 3TC a partir de la conjugación del grupo 5´-OH con metanol y n-octanol (2,3), utilizando N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras.5 La síntesis de estos nuevos compuestos se realizó en dos etapas consecutivas. La primera involucra la reacción de 3TC con CDI bajo atmósfera de nitrógeno en acetonitrilo anhidro. El producto así formado reacciona luego en una etapa posterior, con el alcohol correspondiente a 60°C.    Posteriormente, el solvente del medio se eliminó utilizando un evaporador rotatorio. El sólido obtenido fue purificado por lavados sucesivos con una mezcla de éter de petróleo-acetato de etilo, variando sus proporciones o empleando una columna de sílica gel, usando un gradiente de solventes, precipitando luego al producto con hexanos frío.    El desarrollo de la reacción fue analizado por cromatografía en capa delgada (CCD). Discusión de los resultados Tanto los derivados obtenidos como su precursor, fueron caracterizados inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY homo y heteronucleares y de DEPT e IR. Del análisis de los espectros de resonancia magnética nuclear se puede observar que las señales de los protones H-1´, H-2´, H-3´ y H-6´ se correlacionan perfectamente con aquellas observadas para 3TC, mientras que las señales de H-4´ y H-5´ sufrieron un corrimiento químico debido a la esterificación de la posición 5´. En los espectros de estos compuestos, se destacan las señales correspondientes a los grupos  pertenecientes a los alcoholes utilizados. En base al espectro de 13C se puede destacar la señal del carbono del grupo CDI a d =153 ppm aproximadamente. Además se observan las señales correspondientes a 3TC y a los distintos alcoholes. La técnica espectroscópica DEPT-135, permitió diferenciar las señales correspondientes a los grupos CH3,CH2 y CH, y por defecto, las señales de  los carbonos cuaternarios, ya que éstas últimas no aparecen en dicho espectro. Como hemos mencionado anteriormente, también se le han realizado los espectros de infrarrojo a los nuevos derivados. Las señales de los grupos CH2 y C=C observadas para 3TC en la región 3120-3300 cm-1 se ven aumentadas por los aportes de los grupos provenientes del alcohol. Por otro lado, la señal correspondiente al OH de la posición 5´ en 3TC (3560 cm-1) desaparece  en los nuevos derivados. Se puede identificar la señal de los grupos carbonilos a 1690 cm-1 y las señales características del grupo amino primario libre.