Síntesis y Caracterización Espectroscópica de Nuevos Análogos de Lamivudina (3TC).

RAVETTI, SOLEDAD; MORONI, GUILLERMO; BRIÑÓN, MARGARITA.

Rosario (Santa Fe). Argentina.

Simposio; XIV Simposio de Química Orgánica (SAIQO).; 2003

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica.

INTRODUCCIÓN. El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) es un objetivo de gran interés, especialmente si se considera el problema de la toxicidad y resistencia a los antiretrovirales existentes. La 2´,3´-dideoxi-3´-tiacitidina (Lamivudina, 3TC) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA, la cual no es efectiva como monoterapia porque genera resistencia a las pocas semanas de haber comenzado el tratamiento, motivo por el cual se la administra conjuntamente con AZT. La búsqueda de derivados de Lamivudina con propiedades farmacocinéticas óptimas nos ha impulsado a la síntesis de prodrogas de 3TC por asociación con diferentes alcoholes alifáticos, los cuales dependiendo de su naturaleza química y su estructura serán responsables de la velocidad de absorción y distribución de estos compuestos como así también la regeneración de Lamivudina in vivo. De este modo se puede modular la cinética de estos derivados. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Con este objetivo se realizó la síntesis de dos nuevos análogos a partir de la conjugación del grupo 5´-OH de 3TC con n-propanol y 2-propanol, utilizando como intermediario N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras. La síntesis de estos nuevos compuestos se realizó en dos etapas consecutivas. Primero, el grupo 3TC-OH reaccionó fácilmente frente a CDI, originando el correspondiente intermediario, el cual posteriormente, frente al alcohol seleccionado dio los carbonatos correspondientes. La estructura química de los mismos fue determinada inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY heteronucleares y de DEPT. Se espera que la modificación del grupo 5´-OH de 3TC con esta serie de alcoholes, mejore considerablemente la capacidad para penetrar membranas lipídicas por difusión pasiva, debido a un aumento en la lipofilicidad de los mismos.