Síntesis y Propiedades Fisicoquímicas de Nuevos Derivados de Zidovudina (AZT), Obtenidos Mediante Asociación Química con Aminoácidos Aromáticos (Tirosina y Triptófano).

MORONI, GUILLERMO; RAVETTI, SOLEDAD; BRIÑÓN, MARGARITA.

Santa Fe.

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Química.; 2002

Universidad Nacional del Litoral y Asociación Química Argentina (AQA).

3´-Azido-3´-deoxitimidina (Zidovudina, AZT), una de las drogas utilizadas para combatir el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1), presenta un tiempo de vida media plasmática relativamente bajo (aproximadamente 1 hora), debido principalmente a que se inactiva por una rápida metabolización en el hígado vía glucuronidación del OH de la posición 5’. Como consecuencia, el tratamiento terapéutico involucra la administración de altas dosis de AZT, que están asociadas a efectos tóxicos considerables. Con la finalidad de obtener derivados de zidovudina que presenten características farmacocinéticas más favorables, que garanticen a la vez una concentración adecuada en el sitio de acción, nuestro grupo de trabajo está abocado a la síntesis de prodrogas de zidovudina por asociación con aminoácidos esenciales. A partir de los resultados biológicos observados con derivados obtenidos previamente por asociación con aminoácidos alifáticos, y con el objeto de establecer una relación estructura-actividad biológica para esta familia de compuestos, se realizó la síntesis de nuevos análogos de aminoácidos aromáticos, a partir de la conjugación del grupo 5´-OH del AZT con triptófano  y con tirosina, utilizando como intermediario cloruro de oxalilo. La síntesis de los nuevos compuestos involucra dos etapas, obteniéndose los productos finales con rendimientos superiores al 90%. La estructura química fue determinada inequívocamente empleando, además de los métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY y DEPT. Considerando que la lipofilicidad juega un rol muy importante en la actividad biológica de esta familia de compuestos, se determinó el coeficiente de partición mediante el Método Construccionista de Leo-Hansch (utilizando el programa CLOGP). A su vez, empleando el método semiempírico AM1, se calcularon algunos parámetros electrónicos tales como HOMO, Q+ y Q- .