Síntesis y Propiedades Fisicoquímicas de un Nuevo Derivado de Zidovudina (AZT) Obtenido Mediante Asociación Química con Prolina.

MORONI, GUILLERMO; RAVETTI, SOLEDAD; BRIÑÓN, MARGARITA.

Huerta Grande. (Córdoba).

Simposio; XIII Simposio Nacional de Química Orgánica. (S.A.I.Q.O).; 2001

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica.

INTRODUCCIÓN. 3´-Azido-3´-deoxitimidina (Zidovudina, AZT) es una de las drogas utilizadas actualmente para combatir el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1). El AZT presenta un tiempo de vida media plasmática relativamente bajo (aproximadamente 1 hora), debido principalmente a que se inactiva por una rápida metabolización en el hígado vía glucuronidación del OH de la posición 5’. Es por esto que el tratamiento terapéutico involucra la administración de altas dosis de AZT, que están asociadas a efectos tóxicos considerables. Con la finalidad de obtener derivados de zidovudina que presenten características farmacocinéticas más favorables, que garanticen a la vez una concentración adecuada en el sitio de acción, nuestro grupo de trabajo está abocado a la síntesis de prodrogas de zidovudina por asociación con aminoácidos esenciales. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. A partir de los resultados biológicos observados con derivados antes descriptos, obtenidos previamente por asociación con leucina, isoleucina, valina y fenilalanina, se realizó la síntesis de un nuevo análogo a partir de la conjugación del grupo 5’-OH del AZT con prolina, utilizando como intermediario cloruro de oxalilo. La síntesis del nuevo compuesto involucra dos etapas, obteniéndose el producto final con un rendimiento mayor del 90%. Su estructura química fue determinada inequívocamente empleando, además de los  métodos espectroscópicos clásicos, técnicas de RMN tales como COSY heteronucleares y de DEPT. Considerando que la lipofilicidad juega un rol muy importante en la actividad biológica de esta familia de compuestos, se determinó el coeficiente de partición del nuevo derivado utilizando el método clásico de la ampolla. A su vez empleando el método semiempírico AM1, se calcularon algunos parámetros electrónicos tales como HOMO, Q+ y Q- .