APELIN, EL NUEVO AGONISTA DEL RECEPTOR APJ, AUMENTA EL INOTROPISMO POR LIBERACIÓN DE ENDOTELINA.

PÉREZ NG; AIELLO EA; DULCE RA; VILLA-ABRILLE MC; CINGOLANI HE

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XI Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2004

Los receptores acoplados a proteína G (~300 descriptos) son el mayor grupo de proteínas transmembrana responsables de traducir señales al citosol. Casi la mitad de ellos son activados por agonistas conocidos, mientras que se ignoran los activadores de los restantes por lo cual se los llama “receptores huérfanos”. Recientemente un agonista para uno de estos receptores, el APJ, de estructura muy similar a los AT1 de angiotensina II, ha sido descripto y denominado Apelin (A). Se ha detectado ARNm de A en varios tejidos incluido el miocárdico, donde posee potente efecto inotrópico positivo. El objetivo de este trabajo fue examinar si A, similarmente a angiotensina II, estimula la liberación de alguna isoforma de endotelina (ET), la cual a través de receptores ETA desencadenaría el aumento de contractilidad. Se hicieron experimentos en músculos papilares de ventrículo derecho de gato contrayéndose isométricamente (0.2 Hz) donde se midió fuerza desarrollada (FD) y en miocitos aislados en los que se midió acortamiento. Se midió FD luego de A 50 pmol/L en presencia y ausencia de bloqueo de receptores ETA de ET (300 nmol/L BQ123) en músculos papilares y acortamiento luego de varias concentraciones de A (5 a 500 pmol/L) en miocitos aislados. A 50 pmol/L aumentó la FD un 23±2 % (n=4), efecto que fue cancelado por BQ123 (-4±3 %, n=4), sugiriendo que la ET, a través de receptores ETA, está mediando su efecto. Experimentos paralelos demostraron que BQ123 cancela el efecto inotrópico positivo de ET-2 y ET-3 pero no de ET-1. Dado que en una preparación multicelular la ET puede provenir del mismo miocito (autocrino) o de otros tipos celulares (paracrino), se hicieron experimentos en miocitos aislados. A no alteró la contractilidad basal a ninguna de las concentraciones probadas (acortamiento: 9±1 vs 10±1 %, n=8, antes y después de 15 min. de A 50 pmol/L, respectivamente). Esto sugiere que la ET liberada por A proviene de células distintas de los miocitos. En conclusión, aunque es probable que dosis mayores de A aumenten la fuerza por otras vías, una dosis de A tan baja como 50 pmol/L produce un aumento de fuerza de ~20% debido enteramente a la liberación endógena y con efecto paracrino de ET. Dado que BQ123 cancela el efecto de A pero no evita el de ET-1, se puede concluir que ET-1 no es la isoforma liberada por A. En consecuencia, alguna de las otras isoformas (ET-2 o 3) activaría receptores ETA, iniciando las características cascadas intracelulares mediante las cuales las ETs promueven aumento de la fuerza contráctil