Obstáculos para la inmunoterapia antitumoral en un modelo murino

CHIARELLA PAULLA; JUAN BRUZZO; DAMIAN MACHUCA; GRACIELA DRAN; RUGGIERO RAUL

Congreso; LVII Reunion Cientifica SAIC - LX REunion Anual SAI; 2012

En trabajos anteriores demostramos que la terapia en 2 pasos con células dendríticas estimuladas con extracto tumoral (CD) más una dosis baja de dexametasona (DX) (DX+CD) fue efectiva para retardar el crecimiento de un tumor establecido pero no para eliminarlo, presumiblemente porque luego de cierto volumen tumoral la mayoría de los linfocitos potencialmente reactivos contra el tumor se encuentran tolerizados. Es por ello que decidimos agregar a la terapia DX+CD una transferencia adoptiva de linfocitos näive, que de este modo podrían ser estimulados por las CD. Si bien hubo mejorías en los días 29 (p<0,01) y 36 (p<0,001) de crecimiento tumoral con respecto a DX+CD, a medida que los tumores iban creciendo no se observaron diferencias entre ambos tratamientos. Es posible que aún los linfocitos transferidos sean tolerizados por un ambiente inmunosupresor generado por el tumor, explicando por qué la terapia fue perdiendo eficacia a medida que el tumor crecía. Sabemos que la aplicación de DX disminuye una población mieloide potencialmente inmunosupresoras (MDSC), pero no la elimina. Para diferenciar estas MDSC se agregó ATRA en el tratamiento. Esto retardó el crecimiento tumoral y aumentó la sobrevida respecto de los controles (p<0,001), pero solo mejoró los resultados entre los días 25 y 40 (p<0,01) respecto de DX+CD, y no más tarde cuando el tratamiento con ATRA fue suspendido. Cuando precursores de médula ósea de un ratón normal o con tumor, se cultivaron con GF-CSF en un medio condicionado de tumor o en suero de ratones portadores de tumor, se observó una reducción en el número de CD y un aumento de MDSC (p<0,05), conjuntamente con un aumento de IL-10 (p<0,001) y TNF-α (p<0,01) y a su vez bajos niveles de IL-12p70 (p<0,001) en el sobrenadante del cultivo. Esto sugiere que el tumor genera permanentemente factores promotores de MDSC, cuya eventual eliminación mejoraría la aplicación de los distintos tratamientos inmunológicos.