Estudio Estructural de Complejos entre Sulfonamidas y ¦Â-ciclodextrina. M¡§¦todos Experimentales y Te¡§®ricos

ZOPPI, A.; QUEVEDO, M.A.; LONGHI, M.R.

Los Cocos - C¨®rdoba - Argentina

Workshop; 3er Workshop Argentino de Qu¡§ªmica Medicinal; 2008

Divis¨®n Qu¨ªmica Medicinal, Asociaci¨®n Qu¨ªmica Argentina

Las sulfonamidas pertenecen a una familia de f¨¢rmacos antibacterianos ampliamente utilizados en medicina y en veterinaria, siendo algunas de las mas utilizadas la sulfadiazina (SDZ), la sulfameracina (SMR) y la sulmetacina (SMT) (Fig. 1). Debido a sus bajas solubilidades acuosas, diversas formulaciones de sulfonamidas combinan SDZ, SMR y SMT en partes iguales, mientras que otras asocian SDZ y SMR. Una estrategia alternativa para solucionar dichos problemas de solubilidad es la complejaci¨®n con ¦Â-ciclodextrina (¦Â-CD). En trabajos previos observamos aumentos en la solubilidad de las tres sulfonamidas cuando se  complejaron con ¦Â-CD, debido a ello, en el presente trabajo, realizamos estudios experimentales y te¨®ricos de manera de identificar el modo de uni¨®n y las interacciones que se establecen entre estos f¨¢rmacos y ¦Â-CD. Los resultados obtenidos permitir¨ªan establecer una relaci¨®n entre sus estructuras y las correspondientes constantes de formaci¨®n de los complejos (KC). Para los estudios experimentales se emple¨® Resonancia Magn¨¦tica Nuclear  (RMN), mientras que para los estudios te¨®ricos se utiliz¨® modelado molecular y docking molecular, sometiendo las conformaciones obtenidas a simulaciones de din¨¢mica molecular. De los resultados de docking molecular se concluy¨® que para SDZ, SMR y SMT existen dos grupos (clusters) de conformaciones para el complejo de inclusi¨®n: a) una en la que se incluye el anillo A dentro de la cavidad de ¦Â-CD (Fig. 1) y b) otra en la que se incluye el anillo B (Fig. 1). De las simulaciones de din¨¢mica molecular y de los estudios de RMN, se determin¨® que para SDZ y SMR el anillo B constituye la conformaci¨®n energ¨¦ticamente  favorecida, mientras que SMT no ser¨ªa capaz de introducir el anillo B en la cavidad hidrof¨®bica de la ¦Â-CD ya que sufre un importante impedimento est¨¦rico. Tambi¨¦n se observ¨® que para SDZ y SMR el grupo funcional sulfonamido se encuentra inserto en la cavidad de ¦Â-CD, lo cual concuerda con los efectos de desapantallamiento sobre los protones internos de ¦Â-CD observados por RMN. En contrapartida, SMT introduce solamente el anillo A, produciendo sus electrones  un importante apantallamiento de los protones internos de ¦Â-CD. En base a las conformaciones halladas para los complejos, los mismos se simularon durante 10 nanosegundos, tras lo cual se efectu¨® un an¨¢lisis de componentes energ¨¦ticos (MMPBSA), hallando una buena correlaci¨®n entre dichos componentes y las KC determinadas experimentalmente.