Estabilidad Plasmática in vitro de 3´-Azido-3´-Deoxi-5´-O-Isonicotinoiltimidina, un nuevo derivado de zidovudina

TEIJEIRO, S.A.; QUEVEDO, M.A.; BRIÑÓN, M.C.

Santa Fe - Argentina

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Química; 2002

Asociación Química Argentina

3?-Azido-3?-deoxi-5?-O-isonicotinoiltimidina (AZT-Iso, 2), un nuevo derivado de zidovudina (AZT, 3´-azido-3´-deoxitimidina, 1) con actividad anti HIV-1, fue sintetizado como consecuencia de los importantes inconvenientes que presenta la zidovudina,  desde el punto de vista de los efectos adversos y de sus características farmacocinéticas subóptimas. Los estudios de estabilidad se realizaron con el objetivo de avanzar sobre los ensayos preclínicos, y con las intenciones de realizar estudios de preformulación como farmacocinéticos. Es importante destacar que estos estudios tanto en plasma como en buffer pH 7,4 isotónico con él, es un aspecto fundamental en el proceso de desarrollo de nuevas drogas con utilidad farmacológica. Ello se debe a la necesidad de conocer el tiempo de vida media plasmática (t1/2), previo a la diagramación de un estudio farmacocinético in vivo. A tal fin, se determinó la estabilidad de AZT-Iso a 37 °C, mediante extracción en fase sólida y cuantificando por HPLC, con detección UV a 267 nm. La metodología fue debidamente validada utilizando como droga referencia al AZT, aplicándola posteriormente al análisis de AZT-Iso. Se determinó la estabilidad en plasma humano (t1/2 = 63,7 min), de rata (t1/2 = 61 min) y de conejo (t1/2 = 21,72 min), respondiendo en todos los casos a una cinética de primer orden. También se analizó la estabilidad en buffer fosfato pH 7,4 isotónico con el plasma. En todos los casos los productos de degradación corresponden a AZT y a ácido isonicotínico.  Un análisis de particular interés constituyó el estudio de la estabilidad en distintas soluciones de albúmina sérica humana (ASH), a partir de los cuáles pudo determinarse su efecto estabilizador sobre AZT-Iso, lo cual se relaciona con su capacidad de unirse a esta droga, imposibilitando tanto su hidrólisis química como enzimática. Estas conclusiones se encuentran en concordancia con resultados previos de estudios de unión de este nuevo derivado a albúmina sérica humana.