Screening computacional de inhibidores irrever- sibles de cruzipaína derivados de 1,2,3-triazol

CERUTTI, JUAN P.; DEHAEN, W.; QUEVEDO MA

Ciudad de México

Congreso; Simposio Iberoamericano COIFFA 2022; 2022

COIFFA

La enfermedad de Chagas constituye un problema sanitario de gran relevancia en Argentina y América Latina, y más recientemente también a nivel mundial como consecuencia de los movimientos migratorios activos.1 En contradicción con la relevancia sanitaria creciente de esta enfermedad, sólo se cuenta con dos fármacos aprobados para el tratamiento de pacientes: nifurtimox (NF, Lampit®) y benznidazol (BZN, Abarax®), los cuales han sido desarrollados hace más de 40 años y desafortunadamente presentan efectos adversos significativos asociados a sus mecanismos de acción poco específicos.2-4 Claramente, el desarrollo de nuevos fármacos antichagásicos constituye un desafío aún vigente para las biociencias modernas. Entre los blancos terapéuticos más conocidos para el tratamiento del Chagas se encuentra la Cruzipaína (CZP), una enzima proteolítica requerida para la diferenciación T. cruzi en sus diferentes estadíos, y que cumple además roles en la invasión celular y como factor de virulencia. El desarrollo de inhibidores de CZP involucra una fuerte racionalidad de diseño basado en la unión selectiva a su sitio catalítico, y posterior bloqueo (reversible o irreversible) del residuo Cys25. En ese sentido, las técnicas modernas de simulación computacional y de diseño de fármacos basados en estructuras constituyen una herramienta extremadamente poderosa.Históricamente, los desarrollo de inhibidores de CZP se han centrado en estructuras peptídicas o pseudopeptídicas,5-7 sin embargo los agentes peptidomiméticos clásicos plantean una serie de desafíos biofarmacéuticos en vistas de sus proyecciones al desarrollo como nuevos fármacos. Por esta razón, resulta de gran relevancia considerar estrategias de diseño particulares tales como la utilización de reemplazos bioisostéricos del enlace peptídico.8 En ese marco, en el presente trabajo se presenta el desarrollo de inhibidores del CZP basados en la funcionalización del núcleo 1,2,3-triazol, un reconocido reemplazo bioisostérico no clásico del enlace peptídico.El espacio químico disponible para funcionalizar el núcleo 1,2,3-triazol es inmenso, por lo cual es necesario considerar los aspectos de complementariedad derivados de las relaciones estructura-actividad (REA) basadas en la topología del sitio catalítico. En tal sentido, se han descrito 3 subsitios principales de unión, conocidos como S1-S3 En el presente trabajo, se reporte el screening virtual masivo de derivados de 1,2,3-triazol conteniendo sustituciones orientadas al subsitio S1, lo cual se encuentra coordinado con las procedimientos sintéticos para su obtención.