Parcticipación de los receptores AT1de angiotensina II cerebral en los cambios neuroquímicos y conductuales a largo plazo inducidos por anfetamina

PAZ MC.; CABRERA R.; CANCELA L.; BREGONZIO, C.

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión Científica Anual de la de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2008

SAIC

132 (583) PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES AT1 DE ANGIOTENSINA II CEREBRAL EN LOS CAMBIOS NEUROQUÍMICOS Y CONDUCTUALES A LARGO PLAZO INDUCIDOS POR ANFETAMINA. M C Paz 1, R J Cabrera 2, L M Cancela 3, C Bregonzio 3 1Departamento de Farmacologia Facultad de Ciencias Quimicas UNC IFEC CONICET; 2Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU)-Laboratorio de Investigaciones Neuroquímicas Comportamentales y Endócrinas (LINCE), Facultad de Ciencias Médicas de la universidad Nacional de Cuyo, Mendoza.; 3Dpto. Farmacología, Facultad deCiencias Químicas UNC, IFEC-CONICET. Ciudad Universitaria Córdoba. Los psicoestimulantes inducen sensibilización conductual, neuroadaptación que implica cambios celulares y moleculares en sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos. Las evidencias muestran que Angiotensina II cerebral interactúa con la neurotransmisión dopaminérgica a través de receptores AT1. Nuestro objetivo fue evaluar la participación del sistema renina angiotensina (RAS) cerebral en este fenómeno. Ratas macho Wistar 300-350g tratadas por 5 días con candesartan, antagonista AT1 3mg/kg po y 24 h después de la última administración recibieron anfetamina (ANF) 5 mg/kg ip. Los controles recibieron vehículo e inyección de salina. Tres semanas después se monitoreó la actividad locomotora inducida por ANF 0.5 mg/kg ip. Otro grupo fue implantado en estriado ventral con cánula de microdiálisis y se cuantificó in vivo por HPLC liberación de dopamina basal e inducida por ANF 0.5 mg/kg. En otro grupo se extrajo el cuerpo estriado y se cuantificó liberación de 3H-DA en respuesta a K+ 28 mM. Por inmunohistoquímica se evaluaron cambios en receptores AT1 en distintas áreas cerebrales. El bloqueo de receptores AT1 atenuó en forma significativa la sensibilización conductual y neuroquímica a ANF. Candesartan bloqueó el aumento inducido por ANF en la liberación de 3H-DA in vitro en respuesta a K+. ANF aumentó en forma significativa la densidad de receptores AT1 en cuerpo estriado dorsal, ventral y amígdala que se acentuó por una segunda exposición al psicoestimulante. Los resultados muestran una fuerte participación de RAS a través de receptores AT1 en el fenómeno de sensibilización. La discusión se realiza en relación a los mecanismos de acción de RAS: liberación de DA, control de la neurotrasmisión noradrenérgica central y activación del eje HHA. La sensibilización juega un rol clave en el desarrollo de adicción y recaída a drogas de abuso y es importante el aporte de nuevas herramientas farmacológicas para el tratamiento de esta creciente patología