¿A nivel vascular es lo mismo un SERM que un bifosfonato?

RAUSCHEMBERGER, MB.; CUTINI, P.; CEPEDA, S.; SANDOVAL, M.; MASSHEIMER, V.

Buenos Aires

Congreso; XXX Congreso Anual AAOMM; 2013

AAOMM

La calcificación vascular (CaV) es la etapa más avanzada de la lesión aterosclerótica, representada por una pérdida de la arquitectura vascular y reemplazo por estructura de tipo osteogénica. Existen procesos celulares y moleculares que inhiben la CaV entre los que se pueden mencionar: a) a nivel de células endotelilales (CE) mantener la biodisponibilidad de NO e inhibir la interacción monocito-plaqueta-endotelio; b) a nivel de células musculares lisas vasculares (CMLV) inhibir la producción de NO, la proliferación y la migración celular. Previamente demostramos que, los fármacos Raloxifeno (Ral), modulador selectivo del RE (SERM), y el aminofosfonato Alendronato (Al), utilizados en la tratamiento de la pérdida de masa ósea, son activos a nivel vascular. El Ral actúa a través de la activación del receptor de estrógenos y la vía mensajera PI3K, mientras que el Al lo hace a través de la cascada MAPK dependiente. Nos preguntamos ¿cual es el efecto de estos fármacos sobre los eventos que participan en la CaV?, por lo tanto el objetivo del presente trabajo fue estudiar la acción de RAL y Al sobre los procesos celulares antes mencionados. Como sistema experimental se emplearon cultivos primarios de CE y CMLV ó anillos de aorta de rata tratados in vitro con Ral 10 nM ó Al 5 mM, en condiciones fisiológicas ó de calcificación (1 ó 5 mM calcio en el medio extracelular respectivamente). En CE los dos fármacos estimularon marcadamente la producción NO (85±2; 142.8±1.3; 132±7 nmoles NO/mg prot, C; Ral; Al respectivamente, p<0.01). Al estudiar la interacción de células sanguíneas y endotelio vascular, observamos que tratamientos de 24 h con Al inhibieron la adhesión de monocitos a CE inducida por el proinflamatorio LPS, cuantificado por microscopía óptica (20 ±3; 42 ±8, 28 ±6 monocitos/cpo, C; LPS; LPS+AL respec.). Usando el método turbidimétrico de Born demostramos que Ral 10 nM inhibe significativamene la agregación plaquetaria (IAP) dependiente de endotelio (79-55% IAP, Ral 1-10 nM, p<0.05). En CMLV ambos fármacos inhibieron la producción de NO (144±9; 29±2.3; 66.2±3 nmoles NO/mg prot C, Ral; Al, p<0.05). En ensayos de migración celular se determinó que 48-72 h de tratamiento con los fármacos previenen la movilidad de la CMLV. Cuando los ensayos de producción de NO se realizaron en condiciones de CaV (calcio 5 mM),  el Al mantuvo su capacidad de estimular e inhibir la síntesis del vasoactivo en CE y CMLV respectivamente (CE: 160% estimulo s/c; CMLV. 48% inhibición vs C, p<0.02). Bajo estas condiciones el efecto del Al no depende del influjo de calcio externo ya que la preincubación con nifedipine (antagonista de canales de calcio) no modifica la acción del bifosfonato. En cambio en condiciones de elevado calcio extracelular, el Ral pierde su acción sobre la síntesis de NO en ambos tipos celulares. En conclusión, los resultados presentados suponen que, si bien ambos fármacos ejercen una acción positiva sobre la homeostasis vascular en condiciones fisiológicas, el Alendronato, a diferencia del Raloxifeno, mantiene su potencial actividad también en situaciones desfavorables representadas por el aumento de calcio extracelular.