Mecanismo de acción de Raloxifeno en tejido vascular

RAUSCHEMBERGER, MB.; POLINI, N.; SELLÉS, J.; MASSHEIMER, V.

Hotel Intersur (13 de Julio), Mar del Plata, Pcia. de Buenos Aires, Argentina.

Congreso; 51 Reunión Anual de SAIC.; 2006

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El raloxifeno (Rx) es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) empleado como terapéutica para prevenir la pérdida de masa ósea en mujeres postmenopausicas. La menopausia implica también un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero poco se conoce sobre los efectos del Rx sobre la fisiología vascular. Hemos demostrado que, a nivel vascular el Rx estimula la síntesis de óxido nítrico (NO) y ejerce una potente acción antiagregante plaquetaria. En este trabajo estudiamos el mecanismo de acción a través del cual el Rx ejerce este efecto, y la posible participación de los sistemas mensajeros MAPK; PI3K y PKC. Empleamos anillos de aorta de ratas (4-6 meses de edad) tratados “in vitro” con Rx durante 1–5 min. Observamos que el SERM estimula la síntesis de NO a través de su unión al receptor de estrógenos (ER), ya que la preincubación con ICI182780 (antagonista de ER) suprime completamente su acción estimulatoria (0.51±0.09 vs 0.82± 0.02 ; 0.52±0.03 vs 0.46±0.09 pmol NO/mg prot, control vs Rx en ausencia ó presencia de ICI 182780, p< 0.01). Se demostró que la vía MAPK no participa en el mecanismo de acción del fármaco, dado que no se obtuvieron diferencias significativas al evaluar la fosforilación proteíca dependiente de MAPK, ni al cuantificar la producción de NO en presencia de un inhibidor MAPK (PD98059). En cambio, al igual que lo descripto para el 17-beta estradiol, se evidenció que la estimulación de la actividad NOS inducida por Rx es mediada por el sistema PI3K. El pretratamiento con el compuesto Ly 294002 (1uM) antagonizó totalmente la acción del 10 nM Rx (61% p< 0.01 vs 2% s/c, en ausencia o presencia de Ly resp.). Finalmente, observamos que la supresión de la actividad PKC con chelerithryne (1uM) disminuye significativamente la acción del Rx. Estos resultados sugieren que, a nivel vascular el Rx estimula la síntesis de NO a través de un mecanismo de acción que comprende la acción del ER y la participación de las vías mensajeras PI3K y PKC.