SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE GELDANAMICINA.

SERGIO H. SZAJNMAN; THORSTEN BACH

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Las chaperonas moleculares son un grupo de proteínas que se encargan demantener el correcto plegamiento, función y estabilidad de una gran variedad deproteínas receptoras. Entre ellas, las llamadas comúnmente proteínas de ChoqueTérmico 90 (Hsp90) han surgido con especial interés, por su rol clave en lamaquinaria celular. Hsp90 tiene una función importante en muchos procesoscelulares incluyendo el crecimiento celular, el ciclo celular, la apoptosis, e incluso enel desarrollo y la evolución. Por lo tanto, la inhibición de la actividad enzimática deHsp90 por pequeñas moléculas tiene importantes consecuencias. En este aspecto, launión selectiva del antibiótico natural geldanamicina (GA, 1) a Hsp90 afecta elplegamiento de diversas proteínas kinasas oncogénicas y proteínas reguladoras de lafamilia de receptores hormonales nucleares, llevando a la interrupción del ciclocelular.iii La gran expresión de Hsp90 en muchas células tumorales y su papel en laproliferación de las mismas ha hecho de ella un blanco molecular válido en la terapiadel cáncer. Más aún, se han desarrollado análogos de geldanamicina como agentesantitumorales, algunos de ellos muestran acciones prometedoras contra el cáncer.La importancia farmacológica de geldanamicina y de sus análogosrelacionados estructuralmente, hace de estas drogas un interesante desafío sintético,En este sentido, un gran número de análogos de GA han sido sintetizados, pero lamayoría de ellos consisten en la sustitución de la unidad metoxi en C-17 pordiferentes grupos amino.En el presente trabajo se presenta el diseño y la síntesis de nuevos análogosde GA donde la meta principal estuvo enfocada en el reemplazo de la unidad metoxiquinonapor otros sistemas ciclicos π tales como furano y tiofeno (2,3). La idea dereemplazar esta unidad, se debe a la alta reactividad que presenta este grupo frente adiferentes nucleófilos. Además, se llevó a cabo una simplificación del sistemaconservando las funcionalidades que son importantes no sólo para la actividad sinotambién para la conformación de estos compuestos.