REDUCCIÓN DE LA HIPERTROFIA CARDIACA EN RATAS SHR POR SILENCIAMIENTO ESPECÍFICO DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR).

BREA MS1, DÍAZ RG1, ESCUDERO DS1, FUHR J1, PORTIANSKY EL2, CALDIZ CI1, PÉREZ NG1, MORGAN PE1

Congreso; REUNIÓN CONJUNTA DE SOCIEDADES DE BIOCIENCIAS; 2017

La hipertrofia cardíaca (HC) se ha interpretado clásicamente como un aumento adaptativo de la masa ventricular en respuesta a una situación de sobrecarga hemodinámica que permite mantener el volumen eyectado. Distintos trabajos sugieren que cuando la HC excede su desarrollo, la adaptación deja de ser tal y pasa a ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de falla cardíaca y muerte [1-3] convirtiéndose en HC patológica (HCP). Este remodelamiento cardíaco implica varias modificaciones, como aumento del tamaño de los cardiomiocitos y reducción de su contractilidad, pérdida de cardiomiocitos por apoptosis, aumento de la fibrosis intersticial y cambios en la microcirculación, que alteran la función cardíaca.La caracterización de las vías de señalización que conducen a la HCP constituye un paso previo crucial para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para combatirla y/o prevenirla. La secuencia exacta de mediadores que llevan a la HCP no está plenamente dilucidada, habiéndose focalizado la atención en las especies reactivas del oxígeno (ROS) como posibles mediadoras de la activación por angiotensina II (AngII) del intercambiador Na+/H+ miocárdico (NHE1), efector clave para el desarrollo de HC. Experimentos previos de nuestro laboratorio en músculos papilares aislados de ventrículo de rata sometidos a estiramiento (estímulo clave para el desarrollo de HCP), han permitido demostrar que la transactivación del EGFR es un paso necesario para la generación de ROS y activación del NHE1 [4, 5]. Estos resultados nos permiten postular que la inhibición del EGFR podría prevenir o atenuar el desarrollo de HCP. Para probar esta hipótesis, elegimos ratas espontáneamente hipertensas (SHR), un modelo genético de desarrollo temprano de hipertensión arterial y HCP. Para la inhibición del EGFR utilizamos un lentivirus portador de un RNA de interferencia contra el receptor, dado que en el corazón se expresan otros dos receptores de la misma familia, ErbB2 y ErbB4, que podrían ser afectados en su actividad por los inhibidores farmacológicos. Tanto el lentivirus portador de la secuencia silenciadora del EGFR (l-shEGFR, n=9), como el portador de una secuencia desordenada no silenciadora (l-shSCR, n=10), fueron inyectados directamente en el miocardio de ratas SHR de 3 meses de edad. Para la inyección, se practicó toracotomía entre el 4to y 5to espacio intercostal, bajo anestesia general para exponer el corazón. Se inyectó un volumen total de 140 μl, divididos en dos sitios de la pared antero-lateral del ventrículo izquierdo (VI) con jeringa de insulina y aguja de 30G. Los animales fueron sacrificados 30 días después de ser inyectados, y se midieron diversos parámetros morfométricos para calcular la hipertrofia desarrollada por cada grupo. El silenciamiento del EGFR provocó una disminución significativa en la HCP, calculada tanto por el cociente peso ventricular izquierdo/peso corporal (mg/g) [LVW/BW: 2,92±0,05 vs. 3,15±0,08 para el grupo l-shSCR, p