Reacciones de acoplamiento C-S catalizadas por sales de cobre. Síntesis de ariltioésteres, sulfuros y heterociclos de azufre

SILVIA M. SORIA CASTRO; ALICIA B. PEÑÉÑORY

Jornada; XX JORNADAS DE JOVENES INVESTIGADORES ASOCIACION DE UNIVERSIDADES GRUPO MONTEVIDEO (AUGM) ?LA CIUDADANÍA Y EL DESARROLLO SOCIAL?; 2012

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición de halogenuros de arilo (ArX) con diferentes compuestos nucleofílicos se encuentran entre los métodos sintéticos más relevantes para la formación de enlaces C-N, C-O y C-S. Dentro de estas reacciones, las que emplean paladio como catalizador se encuentran entre las más difundidas. Sin embargo, el alto costo, la necesidad de ligandos de fósforo y la sensibilidad al aire de los catalizadores de paladio, comúnmente limitan su aplicación a escala mayor e industrial. En la actualidad un gran número de trabajos se han enfocado al estudio de la clásica reacción de acoplamiento de Ullmann, empleando sales de cobre de bajo costo, para la formación de enlaces C-C y C-heteroátomo. Por otro lado, los tioésteres son importantes intermediarios en la síntesis de productos de interés farmacéutico, ya que permiten la fácil introducción de un átomo de azufre en sistemas complejos. Allí radica la importancia de desarrollar nuevas metodologías para la obtención de estos intermediarios. En esta comunicación se presenta la síntesis de S-aril tioacetatos por una reacción de acoplamiento catalizada por sales de cobre entre iodoarenos y el anión tioacetato de potasio. Para iniciar el estudio se eligió como modelo la reacción de arilación del anión KSCOMe con iodobenceno. Para evaluar las condiciones de reacción se emplearon como catalizador diferentes sales de Cu (I) y (II), se varió el ligando, el solvente y la temperatura. El sistema catalítico optimizado constó de una especie de cobre (I) y un ligando de nitrógeno bidentado (CuI/1,10-fenantrolina), empleando tolueno como solvente a 100 °C durante 24 horas. Este sistema demostró una amplia aplicabilidad, siendo eficiente con una variedad de iodoarenos con sustituyentes de diferente naturaleza electrónica. Sin embargo, no fue compatible con la presencia de grupos ?NH2 o -OH sobre el anillo aromático del sustrato, debido a una reacción polar competitiva de acetilación de los grupos mencionados. Asimismo, fue posible optimizar el tiempo de reacción con la adaptación del sistema al empleo de irradiación por microondas, disminuyendo el tiempo de 24 horas a sólo 2 horas sin una marcada disminución de los porcentajes de productos. Por último, fue factible aplicar esta metodología para llevar a cabo la síntesis ?one-pot? de heterociclos de azufre, mediante el empleo de iodoarenos orto-sustituidos como precursores; y de alquil aril sulfuros, diarilsulfuros asimétricos y diarildisulfuros en buenos rendimientos. Los heterociclos sintetizados fueron 2-metilbenzotiazol y 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona, a partir de N-(2-iodofenil)acetamida y ácido 2-iodobenzoico respectivamente; mediante dos reacciones consecutivas: una reacción de acoplamiento catalizada por cobre con el nucleófilo de azufre, seguida de una reacción polar de cierre de anillo. Por una metodología de tres pasos se llevó a cabo la síntesis de alquil aril sulfuros (PhSMe y PhSCH2Ph), diarilsulfuros asimétricos y diarildisulfuro (PhSSPh): en un primer paso se realizó el acoplamiento C-S catalizado por cobre (I), luego, sin purificar el feniltioacetato se hidrolizó el mismo mediante el agregado de KOtBu. En un tercer paso, el anión feniltiolato formado se hizo reaccionar con halogenuros de alquilo, con iodoarenos o se sometió a oxidación con KI/I2, obteniéndose los sulfuros antes mencionados. En la síntesis de diarilsulfuros asimétricos, se requiere de una segunda reacción de acoplamiento C-S, siendo necesario el agregado de una nueva carga de CuI/1,10-fenantrolina luego de la formación del anión feniltiolato.