INVESTIGADORES
SORIA CASTRO Silvia Mercedes
congresos y reuniones científicas
Título:
Síntesis de benzotiazoles mediante reacciones de transferencia de electrones
Autor/es:
VALENTINA REY; SILVIA M. SORIA CASTRO; ALICIA B. PEÑÉÑORY
Reunión:
Jornada; IV Jornadas de Posgrado; 2009
Resumen:
SÍNTESIS DE BENZOTIAZOLES MEDIANTE REACCIONES DE TRANSFERENCIA
DE ELECTRONES
Valentina Rey, Silvia M. Soria Castro y Alicia B. Peñéñory
Instituto de Investigaciones en Físico Química de Córdoba (INFIQC), Dpto. Química
Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, UNC, Córdoba (5000), Argentina. E-mail:
penenory@dqo.fcq.unc.edu.ar
Introducción
Durante las dos últimas décadas las reacciones de transferencia de electrones
(TE)1 han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta
eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de
reacción empleadas.2,3 La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un
determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como
especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de
reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos
biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en
química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de
heterociclos conteniendo azufre.
Se conoce que el benzotiazol es un farmacóforo versátil, habiéndose demostrado
que compuestos que contienen este grupo poseen actividad como anticancerígenos,
antimicrobianos, agentes antiparkisonianos, inhibidores de diversas enzimas,
reguladores del crecimiento de plantas, antioxidantes, etc.4
Existen dos rutas principales para la síntesis de benzotiazoles: A) ciclización
radicalaria de feniltioamidas promovida electroquímicamente5 o por ferricianuro de
potasio, bromo o Mn(III);6 y B) condensación de 2-aminotiofenoles con aldehídos,
ácidos carboxílicos, cloruro de ácidos y nitrilos sustituídos.7 Este último método tiene la
limitación de las dificultades encontradas en la síntesis de 2-aminotiofenoles con
diferentes sustituyentes, debido a su fácil oxidación, (Esquema 1).
Esquema 1
+
O
Z
R
A
Z = H, OH, Cl
B
NH N
S S
R
Z R Z NH2 2 Z 1
SH
En la presente comunicación presentaremos los resultados obtenidos en el
estudio de la síntesis en un solo paso de benzotiazoles (1), a partir de tioformamidas
(2), en condiciones de TE fotoinducida (TEF) empleando diferentes sensibilizadores
(cloranilo, sales de pirilio y tiapirilio, benzofenona, etc.), (Esquema 2).
En forma comparativa se realizaron estudios iniciados por TE química con
oxidantes de un electrón como sales de Ce(IV), (NH4Ce(NO3)5, CAN), o sales de
Cu(II), (Cu(NO3)2 y Cu(OTf)2).
NH N
S S
R
Sens, hν
R
R = CH3, t-Bu, Ph;
TE NH
S
R
- H
Esquema 2
N
S
Z Z Z R Z
Z = H, OMe, NO2
2 2 1
Metodología
Las tioamidas (2) y las correspondientes amidas precursoras (3) fueron
sintetizadas según procedimientos estándares, (Esquema 3).
Reacciones fotoinducidas: las reacciones fueron realizadas en un tubo de
Schlenk con dos bocas, equipado con entrada de nitrógeno y un agitador magnético.
El tubo fue secado bajo vacío, llenado con nitrógeno y luego con acetonitrilo (CH3CN)
o dicloroetano (ClCH2CH2Cl) secos. Cuando se utilizó ClCH2CH2Cl, se adicionó un
refrigerante al tubo de reacción y un baño de agua para calentar a reflujo. Al solvente
desgasado se le agregaron, 1 equivalente de sensibilizador y 1 equivalente de
tioamida. Luego de 3 horas de irradiación con una lámpara de Hg de media presión
con máxima emisión a 350 nm, la reacción fue extraída con cloruro de metileno. La
fase orgánica fue lavada dos veces con una solución acuosa de NaOH, para eliminar
el cloranilo y su producto de reducción, y secada con MgSO4.anhidro. La reacción fue
analizada por CGL y CG-MS. Los productos fueron aislados por cromatografía radial y
su identidad determinada por RMN de 1H y 13C, y por espectrometría de masas. Las
reacciones fueron cuantificadas mediante aislamiento de los productos.
Resultados
Se estudiaron diversos sensibilizadores para generar el radical catión
intermediario 2+. en condiciones de fotoestimulación, según el Esquema 2. En las
reacciones fotoinducidas de 2 con cloranilo (4) como sensibilizador y en CH3CN, se
obtuvo el 2-fenilbenzotiazol (5) como producto principal, en rendimiento moderado
(40%). Se decidió usar un solvente apolar (ClCH2CH2Cl) y calentamiento, para
favorecer la desprotonación por el radical anión del cloranilo en la caja de solvente y la
posterior ciclización radicalaria intramolecular. En este caso se obtuvieron los
resultados descriptos en la Tabla 1. La ausencia de formación del producto 1 en la
oscuridad y la inhibición de la reacción fotoinducida en presencia de un mejor donor de
electrón como la tiourea, sugieren la formación del heterociclo 1, mediante un
mecanismo de TEF, con la participación del radical catión derivado de 2. (Esquema 2).
Las mejores condiciones para la obtención de benzotiazol, (70% aislado), son las
indicadas en la entrada 2 de la Tabla 1, (relación 1:1 entre sensibilizador y tioamida,
bajo fotoestimulación y a reflujo por 3 horas). Posteriormente, se estudió la reactividad
de diferentes tioamidas con grupos donores y aceptores de electrones en el anillo
fenilo. Solo fue posible la formación del benzotiazol con sustituyentes donores de
electrones (OCH3). Para los derivados con el grupo NO2 y la piridilbenzotioamida 6,
sólo se obtuvieron las benzamidas correspondientes, mediante una reacción
competitiva de destioacetalización. Finalmente, para los derivados 7 y 8, en las
condiciones optimizadas, solo se obtuvo benzotiazol con el sustrato 8 en bajo
rendimiento (11%).
NH
O
RL
R
R = Ph, Z = H, OMe, NO2; Z = H, R = Me, t-Bu, Ph
Tolueno,110ºC,N2
Z
2
NH2
Esquema 3
Z
+ R Cl
O
N
CH2Cl2
NH
S
Z R
RL = P
S
P
S
MeO OMe
S
S
60 - 80%
40 - 70%
3
3
En forma comparativa se utilizaron distintos sensibilizadores (sales de pirilio y
tiapirilio, benzofenona, tetracianoetileno), con el sustrato 2, pero en todos los casos no
se obtuvo el producto esperado. Cuando se emplearon las sales de pirilio y tiapirilio,
las reacciones se realizaron en presencia de carbonato de sodio como base para
facilitar la desprotonación. Sin embargo, en ningún caso se observó el benzotiazol 1.
De la misma forma se probaron oxidantes químicos (CAN, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuBr2,
FeCl3) en ácido acético y con calentamiento, sin obtener el producto de ciclización
oxidativa. En CH3CN y en presencia de carbonato de sodio la reacción con CAN dió un
40% de 1 y 40% de la benzamida 3.
Conclusiones
Fue posible la optimización de la reacción de TEF para la formación de
benzotiazol (1, R = Ph) en un solo paso y con muy buen rendimiento para
sustituyentes Z, donores de electrones, mediante una metodología de reacción sencilla
y con fácil aislamiento y purificación del producto. Se encuentra en estudio el alcance
de esta reacción, a sistemas derivados de aminas bencílicas para producir
benzo[1,3]tiaminas.
Referencias
1. Eberson, L. Electron Transfer Reactions in Organic Chemistry, Springer-Verlag, New York,
1987.
2. Rossi, R. A.; Peñéñory, A. B. Current Organic Synthesis, 2006, 3, 347-51.
3. Rossi, R.A., Pierini A.B., Peñéñory, A.B.; Chem. Rev., 2003, 103, 71-167.
4. (a) Hutchinson, I.; Bradshaw, T. D.; Matthews, C. S.; Stevens, M. F. G.; Westwell, A. D. Biorg.
Med. Chem. Lett. 2003, 13, 471.
5. Torii, S. Electroorganic Synthesis Part 1: Oxidation; VCH: Weinhein, 1985; p 205.
6. Mu, X-J.; Zou, J-P.; Zeng, R-S.; Wu, J-C. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 4345-4347.
7. Chakraborti, A. K.; Rudrawar, S.; Kaur, G.; Sharma, L. Synlett 2004, 9, 1533-1536.