Síntesis de benzotiazoles mediante reacciones de transferencia de electrones

VALENTINA REY; SILVIA M. SORIA CASTRO; ALICIA B. PEÑÉÑORY

Tucumán, Argentina

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

SÍNTESIS DE BENZOTIAZOLES MEDIANTE REACCIONES DE TRANSFERENCIA DE ELECTRONES Valentina Rey, Silvia M. Soria Castro y Alicia B. Peñéñory Instituto de Investigaciones en Físico Química de Córdoba (INFIQC), Dpto. Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, UNC, Córdoba (5000), Argentina. E-mail: penenory@dqo.fcq.unc.edu.ar Introducción      Durante las dos últimas décadas las reacciones de transferencia de electrones (TE)[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre.[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre.[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre. Introducción      Durante las dos últimas décadas las reacciones de transferencia de electrones (TE)[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre.[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre. Introducción      Durante las dos últimas décadas las reacciones de transferencia de electrones (TE)[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre. Introducción      Durante las dos últimas décadas las reacciones de transferencia de electrones (TE)[1] han sido aplicadas con éxito a la síntesis orgánica. Esto se debe a la alta eficiencia y selectividad de estos procesos, así como a las condiciones suaves de reacción empleadas.[2],[3]La transferencia de un electrón desde un donor adecuado a un determinado aceptor, forma en principio radicales cationes y radicales aniones como especies reactivas. Las mismas, son importantes intermediarios en una variedad de reacciones químicas interesantes, en áreas diversas que van desde procesos biológicos a tecnológicos. Nuestro interés se centra en el estudio de reacciones en química orgánica que involucran procesos de TE con aplicación a la síntesis de heterociclos conteniendo azufre.       Se conoce que el benzotiazol es un farmacóforo versátil, habiéndose demostrado que compuestos que contienen este grupo poseen actividad como anticancerígenos, antimicrobianos, agentes antiparkisonianos, inhibidores de diversas enzimas, reguladores del crecimiento de plantas, antioxidantes, etc.[4]      Existen dos rutas principales para la síntesis de benzotiazoles: A) ciclización radicalaria de feniltioamidas promovida electroquímicamente[5] o por ferricianuro de potasio, bromo o Mn(III);[6] y B) condensación de 2-aminotiofenoles con aldehídos, ácidos carboxílicos, cloruro de ácidos y nitrilos sustituídos.[7] Este último método tiene la limitación de las dificultades encontradas en la síntesis de 2-aminotiofenoles con diferentes sustituyentes, debido a su fácil oxidación, (Esquema 1).         En la presente comunicación presentaremos los resultados obtenidos en el estudio de la síntesis en un solo paso de benzotiazoles (1), a partir de tioformamidas (2), en condiciones de TE fotoinducida (TEF) empleando diferentes sensibilizadores (cloranilo, sales de pirilio y tiapirilio, benzofenona, etc.), (Esquema 2). En forma comparativa se realizaron estudios iniciados por TE química con oxidantes de un electrón como sales de Ce(IV), (NH4Ce(NO3)5, CAN), o sales de Cu(II), (Cu(NO3)2 y Cu(OTf)2). Metodología             Las tioamidas (2) y las correspondientes amidas precursoras (3) fueron sintetizadas según procedimientos estándares, (Esquema 3).               Reacciones fotoinducidas: las reacciones fueron realizadas en un tubo de Schlenk con dos bocas, equipado con entrada de nitrógeno y un agitador magnético. El tubo fue secado bajo vacío, llenado con nitrógeno y luego con acetonitrilo (CH3CN) o dicloroetano (ClCH2CH2Cl) secos. Cuando se utilizó ClCH2CH2Cl, se adicionó un refrigerante al tubo de reacción y un baño de agua para calentar a reflujo.  Al solvente desgasado se le agregaron, 1 equivalente de sensibilizador y 1 equivalente de tioamida. Luego de 3 horas de irradiación con una lámpara de Hg de media presión con máxima emisión a 350 nm, la reacción fue extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica fue lavada dos veces con una solución acuosa de NaOH, para eliminar el cloranilo y su producto de reducción, y secada con MgSO4.anhidro. La reacción fue analizada por CGL y CG-MS. Los productos fueron aislados por cromatografía radial y su identidad determinada por RMN de 1H y 13C, y por espectrometría de masas. Las reacciones fueron cuantificadas mediante aislamiento de los productos. Resultados         Se estudiaron diversos sensibilizadores para generar el radical catión intermediario 2+. en condiciones de fotoestimulación, según el Esquema 2. En las reacciones fotoinducidas de 2 con cloranilo (4) como sensibilizador y en CH3CN, se obtuvo el 2-fenilbenzotiazol (5) como producto principal, en rendimiento moderado (40%). Se decidió usar un solvente apolar (ClCH2CH2Cl) y calentamiento, para favorecer la desprotonación por el radical anión del cloranilo en la caja de solvente y la posterior ciclización radicalaria intramolecular. En este caso se obtuvieron los resultados descriptos en la Tabla 1. La ausencia de formación del producto 1 en la oscuridad y la inhibición de la reacción fotoinducida en presencia de un mejor donor de electrón como la tiourea, sugieren la formación del heterociclo 1, mediante un mecanismo de TEF, con la participación del radical catión derivado de 2. (Esquema 2). Las mejores condiciones para la obtención de benzotiazol, (70% aislado), son las indicadas en la entrada 2 de la Tabla 1, (relación 1:1 entre sensibilizador y tioamida, bajo fotoestimulación y a reflujo por 3 horas). Posteriormente, se estudió la reactividad de diferentes tioamidas con grupos donores y aceptores de electrones en el anillo fenilo. Solo fue posible la formación del benzotiazol con sustituyentes donores de electrones (OCH3). Para los derivados con el grupo NO2 y la piridilbenzotioamida 6, sólo se obtuvieron las benzamidas correspondientes, mediante una reacción competitiva de destioacetalización. Finalmente, para los derivados 7 y 8, en las condiciones optimizadas, solo se obtuvo benzotiazol con el sustrato 8 en bajo rendimiento (11%).          En forma comparativa se utilizaron distintos sensibilizadores (sales de pirilio y tiapirilio, benzofenona, tetracianoetileno), con el sustrato 2, pero en todos los casos no se obtuvo el producto esperado. Cuando se emplearon las sales de pirilio y tiapirilio, las reacciones se realizaron en presencia de carbonato de sodio como base para facilitar la desprotonación. Sin embargo, en ningún caso se observó el benzotiazol 1. De la misma forma se probaron oxidantes químicos (CAN, Cu(NO3)2, Cu(OTf)2, CuBr2, FeCl3) en ácido acético y con calentamiento, sin obtener el producto de ciclización oxidativa. En CH3CN y en presencia de carbonato de sodio la reacción con CAN dió un 40% de 1 y 40% de la benzamida 3. Conclusiones             Fue posible la optimización de la reacción de TEF para la formación de benzotiazol (1, R = Ph) en un solo paso y con muy buen rendimiento para sustituyentes Z, donores de electrones, mediante una metodología de reacción sencilla y con fácil aislamiento y purificación del producto. Se encuentra en estudio el alcance de esta reacción, a sistemas derivados de aminas bencílicas para producir benzo[1,3]tiaminas. Referencias [1]. Eberson, L. Electron Transfer Reactions in Organic Chemistry, Springer-Verlag, New York, 1987. [2]. Rossi, R. A.; Peñéñory, A. B. Current Organic Synthesis, 2006, 3, 347-51. [3]. Rossi, R.A., Pierini A.B., Peñéñory, A.B.; Chem. Rev., 2003, 103, 71-167. [4]. (a) Hutchinson, I.; Bradshaw, T. D.; Matthews, C. S.; Stevens, M. F. G.; Westwell, A. D. Biorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 471. [5]. Torii, S. Electroorganic Synthesis Part 1: Oxidation; VCH: Weinhein, 1985; p 205. [6]. Mu, X-J.; Zou, J-P.; Zeng, R-S.; Wu, J-C. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 4345-4347. [7]. Chakraborti, A. K.; Rudrawar, S.; Kaur, G.; Sharma, L. Synlett 2004, 9, 1533-1536.