LA APOPTOSIS INDUCIDA POR ANGIOTENSINA II INVOLUVRA MÚLTIPLES FACTORES RESPONSABLES DE DIFERENTES VÍAS INOTRÓPICAS

VÉLEZ RUEDA JO; PALOMEQUE J; SAPIA L; VALVERDE CA; SALAS M; VILA-PETROFF M; MATTIAZZI A

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología. LIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica - Sociedad Argentina de Fisiología

La Angiotensina II (AngII), produce apoptosis cuya causa ha sido relacionada por estudios independientes con distintas moléculas de señalización (Ca2+, PKC, ROS, p38MAPK (p38), kinasa dependiente de Ca2+-Calmodulina (CaMKII)). Por otro lado, la AngII tiene efecto inotrópico positivo (gato) o negativo (rata) a través del aumento de Ca2+ o de la activación de p38, respectivamente. Hipotetizamos que las cascadas iniciadas por la AngII que modulan diferencialmente el inotropismo convergen en una cascada apoptótica común. En miocitos cultivados (24h) de gato y rata se evaluó la vinculación de la CaMKII, los ROS y la p38 conla apoptosis producida por 1 μM de AngII. La AngII produjo apoptosis en ~40% en ambas especies (TUNEL y disminución de Bax/Bcl2). La AngII aumentó la producción de ROS: 14.5±1.6% (epifluorescencia), la P-CaMKII: 29.2±4.2% y la P-Thr17 de fosfolamban (sustrato de la CaMKII): 56.8±25.3% (inmunoblot). Los inhibidores de la NADPH oxidasa (DPI), de ROS (MPG), de CaMKII, (KN-93), y de la p38 (SB 203580) previnieron la muertecelular inducida por Ang II mientras que la sobreexpresión de la p38 (transferencia génica adenoviral) la exacerbó significativamente. Por otro lado, la inhibición de la CaMKII no previno el incremento en la producción de ROS y sí la activación de p38, indicando que la CaMKII estaría por debajo de la producción de ROS y por encima de la activación de p38. Los Resultados indican que el aumento de ROS, la activación de CaMKII y de la p38 serían los eventos que concatenados conducen a la apoptosis inducida por AngII y que esta cascada de señalización sería la misma en especies que responden opuestamente al estímulo contráctil del péptido. Estos Resultados indican que las diferencias interespecies observadas en los efectos agudos de la AngII se anularían para los efectos de la AngII sobre la viabilidad celularsugiriendo la posibilidad de extrapolar las conclusiones al ser humano