Desbalance de señales pro y anti-mitogénicas en tumores adenohipofisarios humanos.

PICECH F.; SOSA L.; MOYANO G; MUKDSI J. H.; TORRES A. I.; PETITI, J. P.

Jornada; XVIII Jornada de Investigación Científica JIC; 2017

Los adenomas hipofisarios representan un porcentaje importante del total de neoplasias intracraneales. Aunque mayormente exhiben comportamiento benigno, un 25-55% puede mostrar signos de invasión, además de causar desbalance sistémico resultado de la hipersecreción hormonal. Debido a sus características, los tratamientos anti-neoplásicos aplicados en la clínica están dirigidos a estimular receptores de señales que inhiben la secreción hormonal y poseen acciones anti-mitogénicas. Sin embargo, alrededor del 40% presentan resistencia al tratamiento y recurrencia temprana, siendo aún desconocidos los mecanismos moleculares que participan.El objetivo del presente trabajo fue caracterizar la expresión de receptores de señales antiproliferativas desencadenadas por TGF-β (TβRI y TβRII) y somatostatina(SSTR2 y SSTR5), como así también la señal mitogénica mediada por HER2 en adenomas hipofisarios humanos mediante las técnicas de inmunohistoquímica y Western blot. Para ello se utilizaron hipófisis controles (n=7) y diferentes tipos de adenomas hipofisarios: no funcionantes (n=9), y funcionantes hipersecretantes de GH (n=6) y ACTH (n=2). En forma paralela se evaluó el efecto del inhibidor específico del receptor HER2 (trastuzumab, 100nM) sobre la proliferación de células tumorales adenohipofisarias de rata (GH3) en presencia o ausencia de TGF-β1 (4mg/ml) mediante detección de la proteína Ki67 por citometría de flujo. Estadística: One-Way ANOVA, Tuckey.La inmunomarcación de receptores reveló que los adenomas hipofisarios, presentan menor expresión de TβRs y SSTRs, y mayor expresión de HER2 (mayoritariamente en tumores no funcionantes) en comparación con hipófisis controles. Estos resultados concuerdan con los observados mediante western blot de lisados tisulares. En cuanto los ensayos in vitro, los tratamientos individuales no provocaron cambios. Sin embargo, la co-incubación con TGF-β1 y Trastuzumab disminuyó significativamente la proliferación.En conclusión, la baja expresión de receptores anti-proliferativos TβRs y SSTRs en contra posición a los elevados niveles del receptor proliferativo HER2, sugiere la presencia de un desbalance entre señales pro y anti mitogénicas en tumores hipofisarios lo cual estaría asociado al crecimiento tumoral y posiblemente a la resistencia a tratamientos convencionales. En este sentido, la significativa disminución de la proliferación de células tumorales hipofisarias tratadas con el inhibidor de HER2 en presencia de TGFβ1 convierte a ambas vías de señalización en atractivos blancos terapéuticos.