Cambios en la expresión de factores asociados a nefrogénesis podrían ser determinantes para el desarrollo de la hipertensión arterial

GUARESCHI J.; MAZZEI L.; GARCIA I.; FORNÉS M.; CUELLO CARRION D.; FERDER L.; MANUCHA W.

San Miguel de Tucumán

Congreso; XXII Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2015

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Introducción;La hipertensión arterial (HTA) es una condición médica caracterizada por un incremento de las cifras de presión arterial y es considerada uno de los problemas de salud pública afectando a cerca de mil millones de personas a nivel mundial. En el 90% de los casos la causa es desconocida y tiene una fuerte influencia hereditaria. Los factores contribuyentes más frecuentes incluyen: ambiente, ingesta de sodio, renina, resistencia a la insulina, apnea durante el sueño, edad y genética. Al respecto, las alteraciones genéticas causantes de la HTA no han sido plenamente esclarecidas. Por otro lado, el uso de modelos experimentales ha proporcionado información valiosa, destacándose las ratas espontáneamente hipertensas (SHR), siendo relevante la similitud con respecto a la hipertensión esencial humana. De especial interés para nuestro laboratorio, el deterioro de la función renal precede al establecimiento de la HTA en SHR. Por lo tanto, el daño renal es un evento significativo en el propio desarrollo de la HTA y en tal sentido ha sido demostrado que la restricción de alimentos maternos altera la expresión génica fetal de factores de transcripción relevantes para la organogénesis renal como el Wilms tumor 1 (WT-1) y esto probablemente podría contribuir con el desarrollo de HTA. Existe evidencia de que WT-1 resulta fundamental para el desarrollo renal ya que participa de la proliferación y la diferenciación celular. Estudios de hibridación demostraron que está selectivamente expresado en el blastema metanéfrico y epitelio glomerular durante el desarrollo embrionario y fetal. El deterioro nefrogénico se asocia con bajo peso al nacer y ha sido reconocido como un poderoso factor de riesgo para la enfermedad renal y el posible desarrollo de HTA. En tal sentido, nuestro laboratorio demostró baja expresión de WT-1 en ratas neonatas con enfermedad renal y esto fue directamente relacionado con la reducción de marcadores nefrogénicos (Snail, BMP-7 y caderina E). En adición, genes clásicamente involucrados con el desarrollo de la HTA, también dependen de la regulación de WT-1. Así, las mutaciones heredadas de WT-1 pueden conducir a cáncer renal en infantes, displasia severa gonadal e HTA con riesgo de vida. En base a los antecedentes mencionados, nos propusimos estudiar en un modelo experimental de HTA, la expresión de WT-1 en el proceso nefrogénico asociado al desarrollo de la HTA así también como el correspondiente correlato anatomo-funcional. Además, y desde que se conoce que WT-1 actúa como factor de transcripción sobre el promotor del receptor de vitamina D (VDR) y que interacciona con Hsp70, procuramos establecer el posible compromiso de Hsp70 en la respuesta apoptótica modulada por WT-1 así como la probable participación de los VDR en el desarrollo y/o mantenimiento del daño renal propio de la HTA.Objetivos:Estudiar en un modelo experimental de HTA, la expresión de WT-1 y principales mediadores involucrados en el proceso nefrogénico. También, evaluar el grado de compromiso que WT-1 pudiera tener sobre la nefrogénesis y sus consecuencias en el desarrollo de la HTA. Finalmente, procuramos establecer las posibles implicancias de Hsp70 en la respuesta apoptótica modulada por WT-1 así como la probable participación de los VDR en el desarrollo y/o mantenimiento del daño renal propio de la HTA.Hipótesis de Trabajo:Cambios en el patrón de expresión y/o localización del factor de transcripción WT-1 durante el proceso nefrogénico, podrían contribuir con las alteraciones anatomo-funcionales renales así como hemodinámicas de la rata SHR.Materiales, Metodologías y Estadística:Ratas machos y hembras WKY y SHR (N=10), fueron evaluadas semanalmente desde su nacimiento y hasta el desarrollo de una HTA manifiesta (8 semanas). Se controlaron pesos renales, relación peso renal/peso corporal total, histología, apoptosis, fibrosis, expresión de WT-1 y genes de interés (VDR y Hsp70) por RT-PCR, WB e IHQ. Microscopía electrónica para evaluar posible daño a nivel ultra-estructural. Del mismo modo se procedió, en la medida de las posibilidades, a tomar presión arterial semanal en SHR y WKY. Finalmente se realizaron ensayos bioquímicos de rutina para evaluar funcionalidad renal. También evaluamos número y calidad de los glomérulos. Utilizamos análisis unidireccional de la varianza (ANOVA) para comparaciones entre los grupos. Las diferencias entre los grupos se determinaron utilizando el post-test de Bonferroni. Un p