Citotoxicidad del antineoplásico Aplidina en leucemia linfática crónica (LLC): efecto sobre el clon maligno e indirecto sobre células monocíticas

MORANDE PABLO; ZANETTI SAMANTA; BORGE MERCEDES; NANNINI PAULA; JANCIC CAROLINA; GALMARINI CARLOS; GAMBERALE ROMINA; GIORDANO MIRTA

Tucuman

Congreso; 59 Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2011

Sociedad Argentina de Inmunología

Aplidina es un depsipéptido cíclico de origen marino, actualmente en ensayos clínicos de fase II/III para distintas  neoplasias hematológicas y tumores sólidos. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la citotoxicidad de Aplidina en pacientes con LLC, la leucemia más común en adultos. Para ello se trabajó con células mononuc1eares de sangre periférica (CMSP) de 15 pacientes LLC a las que se incubó con distintas dosis Aplidina sola o en combinación con Fludarabina o Ciclofosfamida, drogas comúnmente usadas para el tratamiento de LLC. La determinación de muerte celular se evaluó mediante marcación con 7-AAD y citometría de flujo. Aplidina mostró un efecto citotóxico dependiente de la dosis y del tiempo (p< 0.05, 10-100 nM Aplidina versus control, para 24 y 48 hs). La combinación con Fludarabina o Ciclofosfamida mostró un efecto sinérgico (CI < 0.89) en la mayoría de las condiciones ensayadas. Al evaluar la respuesta de las distintas poblaciones leucocitarias a Aplidina encontramos que los monocitos resultaron mucho más sensibles a la muerte por Aplidina en comparación con linfocitos T, células NK, o el propio clon B leucémico. Teniendo en cuenta que los monocitos de pacientes LLC se diferencian in vitro a células tipo nodriza (nurse-like cells, NLC) que favorecen la sobrevida de las células leucémicas, estudiamos el efecto de Aplidina sobre las NLC y las consecuencias que este efecto tiene sobre las células LLC. La incubación de NLC con Aplidina 100 nM por 24 h indujo altos niveles de muerte (células 7-AAD+ =87±6%, p<0.01 vs 7±3%, Aplidina vs control, n=5). Más importante aún, las células leucémicas cultivadas con NLC pretratadas con Aplidina tienen menor viabilidad que las células leucémicas controles (p<0.05, n=5). Concluimos que Aplidina podría considerarse para el tratamiento de LLC ya que ejerce un efecto de muerte directo sobre las células leucémicas, y un efecto indirecto al interferir con las señales de sobrevida y activación inducidas por las NLC.