El aumento del secuestro de Ca2+ disminuye la vulnerabilidad a arritmias producida por fosforilación de los receptores de rianodina cardíacos (RyR2). Estudio experimental y simulación en un modelo de miocito cardíaco humano

LASCANO, ELENA CATALINA; FELICE, JUAN IGNACIO; VALVERDE, CARLOS ALFREDO; SOMMESE, LEANDRO MATÍAS; VILLARREAL, MARA; PALOMEQUE, JULIETA; WEHRENS, XANDER HT T; MATTIAZZI, RAMONA ALICIA; NEGRONI, JORGE ANTONIO

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Ratones con seudo-fosforilación constitutiva del RyR2 (S2814D), aumentan la probabilidad de apertura de los RyR2 y la liberación de Ca2+ en diástole, fenómeno que acentúa su propensión a arritmias frente a situaciones de estrés. Nuestra hipótesis es que un aumento del secuestro de Ca2+ por el retículo sarcoplasmático (RS), a través de la bomba de Ca2+ (SERCA2a), es capaz de rescatar a los ratones S2814D de la pérdida diastólica de Ca2+ y de las arritmias por estrés. Se usaron ratones S2814D y ratones resultantes de la cruza de éstos con otros con ablación de PLN (SDKO) que determina un aumento de la actividad de la SERCA2a. Resultados: En miocitos aislados de ratones S2814D se observó una pérdida diastólica espontánea de Ca2+ (frecuencia de destellos de Ca2+ al microscopio confocal, expresada como eventos/seg/100µm) de 5.3 ± 2.0 en S2814D, significativamente mayor a la de los ratones no modificados (1.8 ± 0.9). Dicha pérdida disminuyó en los SDKO a 1.8 ± 0.3. En experimentos in vivo, los ratones S2814D con inyección de cafeína y noradrenalina, presentaron extrasístoles ventriculares y complejos bidireccionales en el 100% de los casos (n=5), que no aparecieron en los SDKO (n=4). En un modelo matemático de miocito humano, se simuló un aumento de la liberación de Ca2+ por el RyR2 (Irel) y del secuestro de Ca2+ por la SERCA2a (Iup). Se comprobó un aumento de eventos espontáneos (PAe) en respuesta a 25% de aumento de Irel (5 PAe en control vs. 13 PAe con Irel aumentado), y la cancelación total de los PAe cuando al incremento de Irel se agregó un 200% de aumento de Iup. Conclusiones: El aumento del secuestro de Ca2+ por el RS es capaz de disminuir la pérdida de Ca2+ espontánea producida por la fosforilación del RyR2 y las arritmias ventriculares relacionadas a esta alteración. La buena representatividad de las experiencias que tuvo el modelo, permitiría la exploración por medio de simulación, de los mecanismos implicados en la generación de eventos espontáneos.