LA ACCIÓN DE TIROSINA FOSFATASAS (PTPS) Y LA GENERACIÓN Y EXPORTACIÓN DE ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (AA) INTRAMITOCONDRIAL COMO PASOS COMUNES EN DIFERENTES VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

MELE PABLO; DUARTE ALEJANDRA; NEUMAN ISABEL; PAZ CRISTINA; PODESTÁ ERNESTO J

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Previamente, hemos demostrado la existencia de una proteína, fosforilada en tirosina, necesaria para la expresión de un gen esencial que promueve el transporte intramitocondrial de colesterol. Esta proteína debe ser defosforilada por una PTP regulada a través de la vía AMPc/PKA. Una vez defosforilada, la proteína induce la expresión de ACS4, acil-CoA sintetasa que utiliza preferentemente al AA, la cual actúa en forma concertada con Acot2, tioesterasa mitocondrial de acil-CoA de ácido graso de cadena larga, para promover la liberación de AA a partir de la mitocondria. Dado que la esteroidogénesis puede ser estimulada utilizando diferentes señales de transducción el objetivo del presente trabajo fue estudiar si las PTPs y la generación y liberación de AA son activadas por diferentes vías de señalización. Para ello usamos células H295R, línea adrenocortical humana, la cual es capaz de responder a través de tres vías de señalización diferentes para sintetizar aldosterona. Usando dos inhibidores diferentes de PTP (óxido de fenilarsina, PAO; y ácido bencilfosfónico, BPA) hemos demostrado que la acción de PTP es necesaria para la síntesis de aldosterona por ACTH (AMPc dependiente) como por angiotensina II y K+ (AMPc independientes) (nmol de aldosterona/mg proteína: ctrol: 0,22±0,02; PAO 2μM: 0,19±0,02; BPA 0,4μM: 0,20±0,04; AngII 10-7 M: 0,85±0,05; AngII+PAO: 0,19±0,01 (P<0,01); AngII+BPA: 0,23±0,04 (P<0,01); K+ 14mM: 0,74±0,03; K++PAO 0,29±0,02 (P<0,01); K++BPA: 0,25±0,02 (P<0,01)). Esta inhibición fue sobrellevada por el agregado exógeno de AA. Además hemos observado que disruptores de la función mitocondrial que inhiben la exportación de AA de la mitocondria, inhiben la síntesis de aldosterona independientemente de la vía de transducción utilizada. Estos Resultados sugieren, por primera vez, que la acción de PTP y la liberación compartimentalizada de AA son pasos comunes en el mecanismo de activación, por diferentes vías de señalización, de la síntesis de esteroides.