UN MECANISMO NOVEL DE INDUCCIÓN DE COX-2 EN LA REGULACIÓN DEL FENOTIPO AGRESIVO EN CÁNCER DE MAMA: PARTICIPACIÓN SECUENCIAL Y OBLIGATORIA DE LA ACIL-COA SINTETASA ACS4, EL ACIDO ARAQUIDONICO (AA) INTRAMITOCONDRIAL Y SUS PRODUCTOS LIPOXIGENADOS

MALOBERTI PAULA; DUARTE ALEJANDRA; ORLANDO ULISES; KARLES CRISTINA; CORNEJO MACIEL FABIANA; CASTILLO ANA FERNANDA; PAZ CRISTINA; SOLANO ANGELA R; PASQUALINI MARIA EUGENIA; PODESTÁ ERNESTO J

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

La enzima cicloxigenasa-2 (COX-2) es la principal isoforma sugerida como participante en la patogénesis de malignidad, principalmente en cáncer de colon y mama. En los últimos años también ha surgido la participación de las lipoxigenasas (LOX) en la regulación de la proliferación y apoptosis en la patología tumoral, particularmente LOX- 5 y 12. Previamente se ha demostrado que ACS4 también está involucrada en el cáncer hepatocelular y de colon. El mecanismo propuesto en estas patologías es la disminución de la apoptosis por reducción de AA libre. Hemos demostrado previamente que ACS4, también participa en el fenotipo agresivo en cáncer de mama. La sobrexpresión de ACS4 está involucrada en una mayor proliferación, invasión y migración celular y menor apoptosis. Se midió apoptosis por la técnica de tunel y por la proteína apoptótica BAX por Western blots. En el presente trabajo confirmamos la participación de ACS4 en el fenotipo agresivo del cáncer de mama por obtención de líneas celulares estables inducibles que sobrexpresan ACS4, al igual que las líneas naturalmente agresivas. ACS4 en estas líneas está 18 ± 2 veces mas expresada (X ± SD n=4 p< 0.01) que en las líneas de origen. Además, demostramos por HPLC, que el contenido de los productos 5-HETE, 12-HETE y 15-HETE están  aumentados 70, 5 y 2 veces respectivamente en la línea agresiva MDA-MB-231 comparado con la no agresiva MCF-7. La inhibición en la expresión de ACS4 en la línea MDA-MB-231 disminuye el contenido de 5-, 12- y 15-HETE a los valores de la linea MCF-7. La sobrexpresión de ACS4 produce un incremento (0.12 ± 0.03 vs 0.54 ± 0.06 unidades arbitarias, mock vs ACS4 p< 0.05,) en la expresión de COX-2 medida por Western blot, que es abolido en presencia de inhibidores de las lipoxigenasas. Estos Resultados muestran por primera vez la participación de ACS4, el AA intramitocondrial y sus productos lipoxigenados como inductores de COX-2 y como participantes obligatorios en la agresividad en el cáncer de mama.