Fusión mitocondrial en la síntesis de hormonas esteroides: nuevo mecanismo de regulación hormonal

DUARTE ALEJANDRA; PODEROSO CECILIA; COOKE MARIANA; SORIA GASTÓN; CORNEJO MACIEL FABIANA; GOTTIFREDI VANESA; PODESTÁ ERNESTO J

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina en Investigación Clñinica; 2011

La síntesis de hormonas esteroides necesita la acción sucesiva de diferentes enzimas, las cuales están presentes tanto en el retículo endoplasmático (RE) como en la mitocondria. Por otro lado, se ha estudiado que los mecanismos de fusión mitocondrial favorecen la integridad y regulan el balance energético de esta organela. Por esto planteamos que la estimulación hormonal produciría un reordenamiento de mitocondrias permitiendo la correcta localización de proteínas y el acercamiento de sustratos a las enzimas para la esteroidogénesis. Con este fin, células de Leydig de la línea MA-10 fueron transfectadas con un plásmido conteniendo un marcador fluorescente específico de mitocondria. La estimulación con hormona o el segundo mensajero AMPc, produce reorganización de las mitocondrias hacia una forma tubular, posiblemente fusionadas, visualizadas por microscopia confocal. En línea con estos resultados, demostramos por primera vez que la estimulación hormonal induce la expresión de la proteína mitofusina 2 (Mfn2), involucrada en fusión entre mitocondrias y mitocondria-RE. La disipación del potencial de membrana mitocondrial por el ionóforo CCCP disminuye significativamente la formación de túbulos y la esteroidogénesis. Demostramos que el AMPc aumenta los niveles de proteínas claves para la esteroidogénesis como la acil-CoA sintetasa 4 en membrana de RE asociada a mitocondria y ERK en mitocondria y que CCCP disminuye este efecto. El knock down de la proteína tirosina fosfatasa SHP2, involucrada en la organización del citoesqueleto de actina, inhibe la fusión mitocondrial y translocacion de ERK a mitocondria. Dado que ERK no tiene péptido señal a dicha organela, la fusión podría permitir la llegada de esta quinasa a su lugar de acción. Estos resultados demuestran que la estimulación hormonal aumenta la fusión de mitocondrias, mediada por SHP2, permitiendo la formación de un complejo multiproteico mitocondrial para la correcta síntesis de esteroides.