DESHIDROXILACIÓN VS CICLOCONDENSACIÓN DURANTE LA REACCIÓN DE HIDRACINA Y FLAVONAS. NUEVO INHIBIDOR DE TIROSINASA NANOMOLAR

SOLIS, CARLOS M; SALAZAR, MARIO; RAMALLO, I AYELEN; FURLAN, RICARDO

Córdoba

Simposio; XXIII SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

La enzima Tirosinasa es la principal responsable del pardeamiento enzimático y de lamelanogénesis en mamíferos. Los inhibidores de esta enzima son de interés en la industriacosmética, medicinal y agrícola. La modificación química de un extracto de Matricaria recutitaL. con hidracina monohidrato (N2H4.H2O) permitió aislar el pirazol 1 el cual es uninhibidor de la enzima tirosinasa más potente que el compuesto de referencia ácido kójico(AK). La síntesis de 1 a partir de N2H4.H2O y la flavona natural apigenina se dio con la pérdidade un hidroxilo fenólico presente en la posición 7 de apigenina. Este resultado fue inesperadoya que la eliminación selectiva observada de un grupo hidroxilo fenólico por hidracina no sehabía descrito en la bibliografía.En este trabajo estudiamos los requerimientos que dan lugar a esta deshidroxilación enuna serie de pirazoles derivados de 8 flavonas con diferente patrón de sustitución en el anillo A.Únicamente crisina (2), que posee dos grupos hidroxilos en su anillo A, genera el pirazol 3 quesufrió la pérdida del mismo hidroxilo fenólico que el pirazol 1 proveniente de apigenina. Además se realizó el estudio de la reacción de 2 e N2H4.H2O y la síntesis, poruna ruta alternativa, del pirazol 5 el cual conserva el grupo hidroxilo eliminado en 3.Los resultados indican que la deshidroxilación observada ocurre una vez formado elanillo pirazol. El estudio de intercambio H/D en MeOD a reflujo por 1H RMN, tanto para laflavona 2 como para el pirazol 5, indica que el intercambio ocurre en las dos posiciones orto algrupo OH reactivo y mucho más velozmente para 5. Finalmente, los resultados de actividadantitirosinasa muestran que el pirazol 9 es el más activo de la serie con un valor de IC50=30nM.Este trabajo permitió establecer que la reacción de deshidroxilación se produce solo enpirazoles obtenidos a partir de 5,7-diOH-flavonas (apigenina y 2) después de su formación.Además, uno de los pirazoles sintetizados en esta serie resultó aproximadamente 730 vecesmás activo frente a tirosinasa que el AK.