ATPasa de Ca2+de membrana plasmática 1 (PMCA1) como mediador de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la Enfermedad de Parkinson: un nuevo blanco terapéutico

FRENKEL, LIA; BERENICE SILVA; ALLO, M; LEAL, MC; ERHARDT, BRENDA; BOCHICCHIO, PA; CASABONA, JC; HÖCH, C; F PITOSSI; MARCORA, SILVINA; BODIN, D; FARIAS M.I; FERRARI , CC

Mar del Plata

Congreso; Congreso Argentino de Neurologia; 2019

Sociedad Argentina de Neurologia

Introducción. La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza histopatológicamente por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas (ND) dentro de la substantia nigra (SN). Las bases moleculares de esta neurodegeneración son desconocidas. Las concentraciones intracelulares de Ca2+ elevadas en presencia de inflamación en la SN son mecanismos recientemente propuestos como causales de la disfunción dopaminérgica. Objetivo. Identificar genes involucrados en la disfunción celular de las ND en la SN mediada por inflamación. Métodos. Realizamos un análisis de genómica funcional en un modelo de rata de la EP que manifiesta neurodegeneración producida por inflamación mediante la expresión crónica de la citoquina TNFalfa en la SN y validamos los hallazgos por qPCR en otros dos modelos de la EP. Para estudiar la funcionalidad de los genes encontrados in vivo, utilizamos a Drosophila melanogaster (DM) como modelo. Se realizaron análisis inmunohistoquímicos, comportamentales y moleculares.Resultados. Encontramos que la expresión del gen de la ATPasa de Ca2+ de membrana plasmática 1 (PMCA1) estaba reducida en los tres modelos de rata de EP. En DM, disminuimos específicamente su expresión en las ND usando un ARN de interferencia. Hallamos que su disminución produce incrementos en el Ca2+ intracelular y estrés oxidativo mitocondrial, sin muerte celular, altos niveles de dopamina, alteraciones locomotoras, disfunción digestiva y menor sobrevida en las moscas.Conclusiones. Encontramos que el gen PMCA1 se encuentra involucrado en la neurodegeneración de la SN en contexto de neuroinflamación. Como las ND están sujetas a un marcapaso dependiente de Ca2+, la diminución de PMCA1 podría provocar una desregulación del balance de Ca2+ promoviendo la vulnerabilidad de estas neuronas. Estos resultados postulan a PMCA1 como partícipe del proceso de la vulnerabilidad y degeneración de las ND en la EP.