INVESTIGADORES
BRUZZONE Ariana
congresos y reuniones científicas
Título:
CARACTERIZACIÓN DE LOS EFECTOS ANTITUMORALES Y MECANISMOS DE ACCIÓN MEDIADOS POR ADRB2 DEL BETA-BLOQUEANTE PROPRANOLOL EN OSTEOSARCOMA
Autor/es:
SOLERNÓ L; SOBOL N; FERRERO MR; LLAVONA C; CAPOBIANCO C; BRUZZONE A; GOTARDO MF; ALONSO D; GARONA J
Lugar:
Capital Federal
Reunión:
Congreso; XXXV Jornadas Multidisciplinarias de Oncología; 2022
Institución organizadora:
Instituto Angel Roffo
Resumen:
El osteosarcoma (OSA) se caracteriza por una respuesta limitada a quimioterapia ytasas de mortalidad sumamente elevadas. Recientemente nuestro grupo deinvestigación ha reportado que el agente reposicionado propranolol (PPN),antihipertensivo y antagonista no selectivo de los receptores β-adrenérgicos de tipo 1/2(ADRB1/2), reduce la angiogénesis tumoral y la agresividad de xenotransplantes deOSA humano.El objetivo de este trabajo fue caracterizar los efectos y mecanismos de acción delPPN mediados por ADRB2 sobre el crecimiento tumoral, la migración y la respuesta aquimioterapia en OSA.Se utilizaron técnicas moleculares (qRT-PCR, Western Blot, siRNA, ciclo celular yapoptosis por citometría de flujo y TUNEL), ensayos celulares in vitro (crecimiento,quimiotaxis y vasculomimética), microscopía confocal y protocolos in vivo usando losmodelos de OSA humano, MG-63 y U-2OS.Tras confirmar por qRT-PCR la expresión de ADRB2 en MG-63 y U-2OS, los efectospro-mitogénicos de los agonistas adrenérgicos, epinefrina y norepinefrina, seasociaron a la activación downstream de la vía de señalización MAPK. Elsilenciamiento de ADRB2 mediante siRNA redujo la agresividad in vitro de células deOSA y la actividad citostática del PPN, confirmándose la especificidad del compuesto.Por citometría de flujo, tras 24 h de tratamiento con PPN, se observó un arrestosignificativo del ciclo celular en fase G 0 /G 1 , vinculado con una reducción en laexpresión del gen CCND1, regulador clave del ciclo celular. A su vez, la disminuciónen la proliferación celular empleando PPN en el rango micromolar bajo no se asoció almecanismo de apoptosis. El β-bloqueo con PPN inhibió la quimiotaxis celular y lacapacidad vasculomimética in vitro sobre coatings de Matrigel®, lo cual se vinculó conun bloqueo de la reorganización del citoesqueleto de actina y la formación de fibras deestrés inducidas por EGF. En ratones atímicos, los efectos cooperativos terapéuticosobtenidos tras la adición de PPN (10 mg/kg i.p.) a quimioterapia metronómica basadaen cisplatino (2 mg/kg i.p.) se asociaron a una reducción del índice mitótico tumoral yun aumento en la necrosis (p
