EFECTOS ANTITUMORALES Y MECANISMOS DE ACCIÓN DEL β-BLOQUEANTE PROPRANOLOL EN OSTEOSARCOMA

SOLERNÓ L; SOBOL N; FERRERO MR; CAPOBIANCO C; BRUZZONE A; GOTTARDO MF; ALONSO D; GARONA J

FLORENCIO VARELA

Congreso; 15º Jornadas Científicas y de Gestión, Hospital El Cruce; 2022

HOSPITAL EL CRUCE

El osteosarcoma (OSA) se caracteriza por una respuesta limitada a quimioterapia y tasas demortalidad sumamente elevadas. Recientemente nuestro grupo de investigación ha reportadoque el agente reposicionado propranolol (PPN), antihipertensivo y antagonista no selectivo delos receptores β-adrenérgicos de tipo 1/2 (ADRB1/2), reduce la angiogénesis tumoral y laagresividad de tumores de OSA humano en ratones inmunodeprimidos.El objetivo de este trabajo fue caracterizar los efectos y mecanismos de acción del PPNmediados por ADRB2 sobre el crecimiento tumoral, la migración celular y la respuesta aquimioterapia en OSA.Se utilizaron técnicas moleculares (qRT-PCR, Western Blot, siRNA, ciclo celular y apoptosispor citometría de flujo y TUNEL), ensayos celulares in vitro (crecimiento, migración celular yvasculomimética), microscopía confocal y protocolos in vivo usando las líneas celulares deOSA humano, MG-63 y U-2OS.Tras confirmar la expresión de ADRB2 en MG-63 y U-2OS, los efectos pro-tumorales de losagonistas adrenérgicos, epinefrina y norepinefrina, se asociaron a la activación downstream dela vía de señalización MAPK. El silenciamiento de ADRB2 mediante siRNA redujo laagresividad in vitro de células de OSA y la actividad citostática del PPN, confirmándose laespecificidad del compuesto. Por citometría de flujo, tras 24 h de tratamiento con PPN, seobservó un arresto significativo del ciclo celular en fase G 0 /G 1 , vinculado con una reducción enla expresión del gen CCND1, regulador clave del ciclo celular. A su vez, la disminución en laproliferación celular empleando PPN en el rango micromolar bajo no se asoció al mecanismode muerte celular por apoptosis. El β-bloqueo con PPN inhibió la migración celular y laformación de capilares similares a vasos sanguíneos (capacidad vasculomimética) in vitro,vinculado a un bloqueo de la reorganización del citoesqueleto de actina y la formación de fibrasde estrés inducidas por EGF. (p<0.05, t test or ANOVA, GraphPad Prism).Proponemos al β-bloqueante PPN como una potencial terapia coadyuvante y costo-efectivapara el manejo del OSA. Se profundizarán los estudios traslacionales del compuesto,caracterizando su accionar sobre modelos de progresión metastásica y la presencia del ADRB2en casos clínicos de OSA.