La producción de IFN-g en tuberculosis es regulada por un mecanismo que involucra IL-17 y CREB.

VIRGINIA PASQUINELLI.; JAMES CTOWNSEND; JAVIER O. JURADO; I. BELÉN ALVAREZ; M. FLORENCIA QUIROGA; EDUARDO ABBATE; ROSA M. MUSELLA; PETER F. BARNES; BUKA SAMTEN; VERÓNICA E. GARCÍA

La Falda, Córdoba

Congreso; LVI Reunión Anual de la SAI; 2008

Sociedad Argentina de Inmunología

El IFN-γ es clave en la respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis y su producción es controlada por proteínas de señalización y por múltiples factores de transcripción que se unen a diferentes elementos promotores luego de estimulación antigénica. Investigar los mecanismos implicados en la inducción de la secreción de IFN-γ en tuberculosis es crucial para una mayor comprensión de la patogénesis de esta infección. Así, en este trabajo estudiamos proteínas que podrían participar en las vías de señalización que conducen a la producción del IFN-γ. Previamente demostramos que SLAM (molécula linfocitaria activadora de señales) induce respuestas Th1 en tuberculosis y que el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) activa la producción de IFN-γ contra M. tuberculosis mediante la unión al promotor proximal de esta citoquina. En este estudio, analizamos la co-expresión de SLAM y pCREB (CREB fosforilado) en células T de pacientes con tuberculosis por citometría de flujo. El 80% de las células SLAM+ fueron CREB+ (Media ± SEM: 83 ± 3,5), mientras que el 70% de las pCREB+ no expresaron SLAM (66 ± 11,3). A fin de investigar la relación funcional entre SLAM y CREB, se utilizó ARN de interferencia para bloquear la expresión de SLAM y luego se determinó la expresión de pCREB por western blot. El bloqueo de la expresión de SLAM inhibió significativamente la expresión de pCREB y la producción de IFN-γ (p< 0,05). Más aún el tratamiento con un anticuerpo agonista de SLAM en células estimulas con M. tuberculosis incrementó la expresión de pCREB así como también la producción de IFN-γ (p< 0,05). Estos resultados indicarían un mecanismo potencial por el cual SLAM induciría la secreción de IFN-γ en tuberculosis. A su vez, fue demostrado que el IFN-γ inhibe el desarrollo de las células Th17, pero poco se conoce sobre los efectos de la IL-17 en la producción de IFN-γ en tuberculosis. En este trabajo, nosotros determinamos que la adición de IL-17 reduce la expresión de SLAM en las células T de pacientes con tuberculosis (Medio= 3,77 ± 1,37; M. tuberculosis 14,04 ± 2,16; M. tuberculosis + IL-17= 2,48 ± 0,87, p< 0,05). Más aún, la IL-17 disminuye significativamente el número de células T SLAM+ pCREB+ en correlación con una disminución de la producción de IFN-γ (p< 0,05). En conjunto, nuestros resultados indican que en tuberculosis la IL-17 y SLAM poseen efectos opuestos sobre la producción de IFN-γ a través de la activación de CREB.