ALTERACIÓN EN EL FACTOR TRÓFICO DE NEURONAS COLINÉRGICAS DURANTE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y SÍNDROME DE DOWN

BISTUÉ MILLÓN, MARIA BEATRIZ ; IULITA, FLORENCIA ; CUELLO, A. CLAUDIO ; BRUNO, MARTIN ALEJANDRO

Mar del Plata

Congreso; SAIC; 2015

Las neuronas colinérgicas presentes en los núcleos basales del cerebro que proyectan sus terminaciones nerviosas a la corteza cerebral son altamente dependientes del suministro del factor de crecimiento nervioso (NGF) tanto para el mantenimiento de su fenotipo como de la integridad de sus conexiones y terminales sinápticos. La forma precursora del NGF, proNGF, es la principal forma en que se encuentra ésta neurotrofina en el sistema nervioso central (SNC), dónde paradójicamente sus niveles están muy elevados en la enfermedad de Alzheimer (EA) y en Síndrome de Down (SD). Con el fin de obtener una comprensión más profunda acerca de la función trófica del NGF en el mantenimiento de las neuronas colinérgicas, hemos realizado una serie de investigaciones ?in vivo? (con animales de experimentación) y ?ex vivo? (tejido cerebral de pacientes con EA y SD). Revelamos la vía metabólica del NGF, describiendo mecanismos de su liberación, su maduración, su degradación y el importante rol trófico que desempeña el NGF maduro en el mantenimiento de las neuronas colinérgicas basales, así como también las alteraciones metabólicas que hacen que se encuentre desregulado en la EA y en SD. En el presente proyecto, hemos descubierto que el precursor de NGF (proNGF) es liberado en forma glicosilada, tanto en ratas experimentales de EA como en corteza cerebral y liquido cefalorraquídeo de pacientes con EA y SD con diagnóstico de EA. El mismo se encuentra aumentado en forma aberrante, correlacionándose esto con una disminución significativa en tPA (activador cerebral de plasminógeno), furina (enzima que madura al proNGF intra-neuronal) y TIMP-1 (inhibidor de la enzima que degrada extra-neuronalmente al NGF maduro, MMP-9). El deterioro progresivo de las neuronas colinérgicas durante la EA transcurre con una alteración de los mecanismos encargados de proveer del suministro trófico a las mismas, abriendo una posible ventana terapéutica experimental.